Uma equipe da Universidade da Pensilvânia induziu com sucesso células-tronco a exibir as propriedades e funções de uma glândula adrenal humana, um desenvolvimento que pode abrir caminho para novos tratamentos para insuficiências adrenais.
A glândula adrenal, localizada acima dos rins, é vital para manter a saúde geral. Produz hormônios que regulam funções essenciais, como pressão sanguínea, metabolismo e fertilidade, em resposta a sinais do cérebro.
Indivíduos com distúrbios da glândula adrenal, como insuficiência adrenal primária, em que a glândula não produz hormônios suficientes, podem apresentar sintomas como fadiga, pressão arterial baixa, coma e até morte se não forem tratados. Atualmente, não há cura para a insuficiência adrenal primária e a terapia de reposição hormonal usada para tratá-la tem efeitos colaterais significativos.
Uma alternativa preferível seria uma abordagem de medicina regenerativa, regenerando uma glândula adrenal funcional capaz de sintetizar hormônios e liberá-los adequadamente em sintonia com o feedback do cérebro. Com um novo estudo na revista Developmental Cell, pesquisadores da Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia persuadiram células-tronco em uma placa de Petri a se dividir, amadurecer e assumir algumas das funções de uma glândula adrenal fetal humana, trazendo esse objetivo um passo mais perto.
“Esta é uma prova de princípio de que podemos criar um sistema cultivado em um prato que funciona quase de forma idêntica a uma glândula adrenal humana nos estágios iniciais de desenvolvimento”, diz Kotaro Sasaki, autor sênior e professor assistente da Penn Vet. “Uma plataforma como essa poderia ser usada para entender melhor a genética da insuficiência adrenal e até mesmo para triagem de drogas para identificar melhores terapias para pessoas com esses distúrbios”.
Sasaki diz que o objetivo de sua equipe era usar células-tronco pluripotentes induzíveis humanas (iPSCs), que podem dar origem a uma miríade de diferentes tipos de células, para imitar os estágios do desenvolvimento adrenal humano normal. Durante esse processo, as células seriam direcionadas para assumir as características da glândula adrenal.
Para começar, os pesquisadores usaram o que é conhecido como sistema de “cultura organoide”, no qual as células crescem primeiro como um agregado flutuante por três semanas, depois em uma membrana exposta ao ar de um lado, promovendo melhor sobrevivência e permitindo que se proliferem em três dimensões. Utilizando um meio de crescimento cuidadosamente selecionado, eles solicitaram que as iPSCs eliciassem um tipo de tecido intermediário no processo de desenvolvimento adrenal, o mesoderma intermediário posterior (PIM).
Depois de verificar que haviam cultivado células semelhantes a PIM, os pesquisadores começaram a direcionar essas células para a transição para o próximo estágio, células semelhantes a progenitoras adrenocorticais, durante as quais as células ativam marcadores indicando que se “comprometeram” a se tornar células da glândula adrenal.
Ensaios moleculares para verificar marcadores adrenais, bem como análises de microscopia eletrônica de transmissão, disseram a Sasaki e colegas que eles estavam no caminho certo para recriar um tecido que se assemelhava à glândula adrenal inicial.
“O processo que desenvolvemos foi altamente eficiente, com cerca de 50% das células em organoides adquirindo o destino das células adrenocorticais”, diz Michinori Mayama, pós-doutorando no laboratório de Sasaki e principal autor do estudo. “As células ovóides com citoplasma rosa volumoso e núcleos relativamente pequenos que vimos em nossas culturas são muito características das células adrenais humanas nesse estágio”.
Sasaki, Mayama e o restante da equipe de pesquisa realizaram uma série de testes para avaliar o quanto a funcionalidade das células que eles cultivaram espelhava a de uma glândula adrenal humana. Eles descobriram que as células cultivadas em laboratório produziam hormônios esteróides, como o DHEA, assim como o equivalente na “vida real”. “In vitro, podemos produzir muitos dos mesmos esteróides que são produzidos in vivo”, diz Mayama.
Eles também mostraram que as células que cresceram poderiam responder ao que é conhecido como eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, um ciclo de feedback que governa a comunicação do cérebro para a glândula adrenal e vice-versa. “Usamos drogas que normalmente suprimem a produção adrenal de DHEA e mostramos que nossas células adrenais derivadas de iPSC respondem de forma semelhante a essas drogas, com uma redução acentuada da produção hormonal”, diz Sasaki. “Isso significa que você pode usar este sistema para rastrear drogas que visam a produção de hormônio adrenal, o que pode beneficiar pacientes com produção excessiva de hormônio adrenal ou com câncer de próstata que explora os hormônios adrenais para seu crescimento”.
À medida que os pesquisadores refinam seu sistema, eles dizem que esperam ser capazes de gerar mais gradações no tipo de tecido que ocorrem em uma glândula adrenal adulta madura.
Essa plataforma abre oportunidades para aprender muito mais sobre a ainda misteriosa glândula adrenal. Em particular, Sasaki observa que poderia ser aproveitado para investigar a base genética de insuficiências adrenais, bem como outras doenças, como carcinomas adrenais. Em última análise, a abordagem usada para criar essa glândula em um prato pode um dia funcionar para reconstituir um ciclo de feedback funcionamento da glândula adrenal-cérebro em pessoas com distúrbios da glândula adrenal.
“Este é um estudo inédito”, diz Sasaki. “O campo da terapia celular é muito promissor para o tratamento não apenas de insuficiências adrenais, mas também de outras doenças causadas por hormônios: hipertensão, síndrome de Cushing, síndrome dos ovários policísticos e muito mais.”
Publicado em 21/01/2023 21h09
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