doi.org/10.1021/acsnano.4c02012
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#Alzheimer
Uma nova pesquisa em girinos mostra que o medicamento donepezil aprovado pela FDA induz um estado reversível de torpor nos animais
Pesquisadores do Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering da Universidade Harvard induziram com sucesso um estado de torpor semelhante à hibernação em girinos de Xenopus laevis usando donepezil (DNP), um medicamento aprovado pelo FDA para tratar a doença de Alzheimer.
A equipe já havia usado outro medicamento, o SNC80, para obter resultados semelhantes em girinos e aumentar a sobrevivência de corações inteiros de mamíferos para transplantes, mas o SNC80 não é aprovado para uso clínico em humanos porque pode causar convulsões. Em contraste, o DNP já está sendo usado na clínica, o que significa que ele potencialmente poderia ser rapidamente reaproveitado para uso em situações de emergência para prevenir lesões irreversíveis em órgãos enquanto uma pessoa está sendo transportada para um hospital.
Resfriar o corpo de um paciente para desacelerar seus processos metabólicos tem sido usado há muito tempo em ambientes médicos para reduzir lesões e problemas de longo prazo de condições graves, mas atualmente só pode ser feito em um hospital com bons recursos, – disse o coautor Michael Super, Ph.D., Diretor de Imunomateriais do Wyss Institute. Alcançar um estado semelhante de “biostase” com um medicamento facilmente administrado como o DNP poderia potencialmente salvar milhões de vidas todos os anos. –
Pesquisa apoiada pela DARPA:
Esta pesquisa, publicada hoje na ACS Nano, foi apoiada como parte do Programa de Biostase da DARPA, que financia projetos que visam estender o tempo para tratamento médico que salva vidas, frequentemente chamado de Golden Hour, – após lesão traumática ou infecção aguda. O Wyss Institute participa do Programa de Biostase desde 2018 e alcançou vários marcos importantes nos últimos anos.
Usando uma combinação de algoritmos de machine learning preditivos e modelos animais, a equipe Biostasis da Wyss identificou e testou previamente compostos de medicamentos existentes que tinham o potencial de colocar tecidos vivos em um estado de animação suspensa. Seu primeiro candidato bem-sucedido, SNC80, reduziu significativamente o consumo de oxigênio (um proxy para o metabolismo) tanto em um coração de porco batendo quanto em chips de órgãos humanos, mas tem um efeito colateral conhecido de causar convulsões quando injetado sistemicamente.
No novo estudo, eles mais uma vez recorreram ao seu algoritmo, NeMoCad, para identificar outros compostos cujas estruturas são semelhantes ao SNC80. Seu principal candidato foi o DNP, que foi aprovado desde 1996 para tratar Alzheimer.
Observações clínicas e novas pesquisas:
Curiosamente, overdoses clínicas de DNP em pacientes que sofrem de Alzheimer foram associadas à sonolência e à redução da frequência cardíaca – sintomas semelhantes ao torpor. No entanto, este é o primeiro estudo, até onde sabemos, que se concentra em alavancar esses efeitos como a principal resposta clínica, e não como efeitos colaterais, – disse a primeira autora do estudo, Maru00eda Plaza Oliver, Ph.D., que era bolsista de pós-doutorado no Wyss Institute quando o trabalho foi conduzido.
A equipe usou girinos de X. laevis para avaliar os efeitos do DNP em um organismo vivo inteiro e descobriu que ele induziu com sucesso um estado semelhante ao torpor que poderia ser revertido quando o medicamento foi removido. O medicamento, no entanto, pareceu causar alguma toxicidade e se acumulou em todos os tecidos dos animais. Para resolver esse problema, os pesquisadores encapsularam o DNP dentro de nanocarreadores lipídicos e descobriram que isso reduzia a toxicidade e fazia com que o medicamento se acumulasse no tecido cerebral dos animais. Este é um resultado promissor, pois o sistema nervoso central é conhecido por mediar a hibernação e o torpor em outros animais também.
Embora o DNP tenha demonstrado proteger os neurônios do estresse metabólico em modelos da doença de Alzheimer, a equipe alerta que mais trabalho é necessário para entender exatamente como ele entra em torpor, bem como aumentar a produção do DNP encapsulado para uso em animais maiores e, potencialmente, humanos.
O donepezila tem sido usado em todo o mundo por pacientes há décadas, então suas propriedades e métodos de fabricação estão bem estabelecidos. Nanocarreadores lipídicos semelhantes aos que usamos também estão agora aprovados para uso clínico em outras aplicações. Este estudo demonstra que uma versão encapsulada do medicamento poderia potencialmente ser usada no futuro para dar aos pacientes tempo crítico para sobreviver a ferimentos e doenças devastadoras, e poderia ser facilmente formulada e produzida em escala em uma escala de tempo muito menor do que um novo medicamento, – disse o autor sênior Donald Ingber, M.D., Ph.D.
Publicado em 30/08/2024 17h23
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