Os pacientes que recebem transplantes de órgãos devem tomar medicamentos poderosos para evitar que o sistema imunológico rejeite o órgão. Infelizmente, esses medicamentos podem causar uma série de efeitos colaterais graves e aumentar o risco de infecções por vírus e bactérias, de modo que os pesquisadores continuam procurando maneiras de permitir que o sistema imunológico aceite um novo órgão, mantendo suas funções normais.
Em um novo estudo publicado esta semana na revista Proceedings of the National Academy of Sciences, pesquisadores da Universidade de Chicago mostraram que em um modelo de camundongos com tolerância total ao transplante, as células T imunes que normalmente atacariam o órgão transplantado são mais suscetíveis a supressão por células T reguladoras porque regulam negativamente a expressão de um fator de transcrição chave. A pesquisa explica um novo mecanismo sobre o motivo pelo qual alguns animais rejeitaram transplantes enquanto outros alcançam aceitação total, o que poderia fornecer um alvo potencial para melhorar a sobrevivência de transplantes em humanos.
Os camundongos usados nesses experimentos receberam um tratamento de curto prazo chamado bloqueio de co-estimulação que lhes permitiu aceitar um transplante de coração permanentemente, sem ter que continuar com as drogas de imunossupressão. Maria Luisa-Alegre, MD, Ph.D., Professora de Medicina na UChicago, e Anita Chong, Professora de Cirurgia na UChicago, coautoras sênior do novo estudo, queriam aprofundar o que estava acontecendo nesses camundongos para permitir tolerarem tão bem o novo órgão.
“Se pudermos alcançar a tolerância ao transplante em camundongos, queremos entender quando isso for bem-sucedido, como o sistema imunológico é alterado?” disse Alegre. “E se entendermos isso, poderemos projetar novas terapias para alcançar a tolerância ao transplante em humanos também”.
As células T ajudam o sistema imunológico a combater infecções e outros invasores estrangeiros. Eles vêm em muitos sabores diferentes, incluindo células T CD4+, que coordenam a resposta imune estimulando outras células imunes, como macrófagos, células B e outros tipos de células T. Entre as células T CD4+, existem mais dois subconjuntos; as células T convencionais ajudam outras células imunológicas, enquanto as células T reguladoras (comumente conhecidas como Tregs) desligam as células T convencionais no final de uma resposta imune.
Normalmente, essas células trabalham em conjunto para primeiro aumentar a resposta a um vírus ou bactéria patogênica, depois desligam suavemente quando a infecção desaparece. Infelizmente, essas células também reconhecem um órgão transplantado como um invasor estrangeiro e respondem da mesma maneira. Assim, os cientistas estão tentando descobrir como evitar essa resposta a um transplante sem ter que suprimir todo o sistema imunológico indefinidamente.
Alguns anos atrás, Alegre e sua equipe pegaram células T convencionais específicas para transplante de camundongos que aceitaram transplantes de coração e sequenciaram seu RNA. Isso permitiria que eles vissem quais genes estavam ativos e sendo expressos, e talvez fornecesse uma pista de como os camundongos foram capazes de tolerar o novo órgão. Eles finalmente se concentraram em um gene que era conhecido por desempenhar um papel na resposta imune a tumores cancerígenos, um fator de transcrição chamado Satb1. Na resposta ao câncer, e durante a rejeição de um órgão transplantado, este gene é regulado positivamente, ou mais expresso, mas nos camundongos tolerantes ao transplante, foi regulado negativamente, ou seja, foi expresso menos.
“Isso fez sentido, porque o que queremos alcançar no transplante versus câncer é uma imagem espelhada”, disse Alegre. “Os pesquisadores do câncer tentam acelerar o sistema imunológico para rejeitar os cânceres, mas queremos diminuir o sistema imunológico para que os transplantes não sejam rejeitados”.
Eles primeiro pensaram que o Satb1 regulado negativamente prejudicaria a função convencional das células T, explicando por que esses camundongos aceitaram os transplantes, mas acabou não sendo tão simples. Eles testaram outro conjunto de camundongos que tinham Satb1 nocauteado em células T convencionais, tornando-o não funcional, esperando que isso permitisse que esses camundongos aceitassem transplantes. Mas eles também rejeitaram novos órgãos, assim como camundongos com Satb1 intacto. No entanto, quando os pesquisadores adicionaram um pequeno número de Tregs, os camundongos aceitaram o órgão. Isso sugeriu que, embora as células T convencionais funcionassem bem de qualquer maneira, a falta de Satb1 as tornava mais suscetíveis a serem desligadas por Tregs.
Alegre disse que essa descoberta ainda está muito longe de ser traduzida em novos tratamentos para humanos, mas dá a eles uma visão sobre como exatamente é a tolerância ao transplante no nível das células imunes. Talvez um dia isso possa ser incorporado a um novo regime de imunossupressão mais preciso.
“Isso revela duas coisas. Uma coisa que não era conhecida, que é que um fator de transcrição ajusta para cima e para baixo a suscetibilidade das células T convencionais à supressão por Tregs”, disse ela. “E dois, revela outro componente da tolerância ao transplante que talvez possamos explorar para tentar tornar a tolerância ao transplante mais robusta”.
Publicado em 27/09/2022 12h08
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