A pandemia COVID-19 serviu como uma prova inesperada de conceito para vacinas de mRNA.
Dias antes de seu 91º aniversário, Margaret Keenan se tornou a primeira pessoa no mundo a receber a vacina Pfizer-BioNTech COVID-19 fora dos testes clínicos.
Keenan, que estava vestindo um cardigã de bolinhas sobre uma camisa festiva, recebeu a primeira dose de uma vacina de duas doses no University Hospital Coventry, na Inglaterra, iniciando o primeiro esforço de vacinação em massa contra um vírus que agora infectou pelo menos 70 milhões de pessoas em todo o mundo e mataram 1,5 milhões. Um homem de 81 anos chamado William Shakespeare foi o próximo na fila para a vacina.
Keenan e Shakespeare também são os primeiros humanos, fora de um ambiente de teste, a receber uma vacina que utiliza a tecnologia de “mRNA”. Essa tecnologia relativamente nova, que depende de uma cadeia sintética de código genético chamada RNA mensageiro (mRNA) para preparar o sistema imunológico, ainda não havia sido aprovada para nenhuma vacina anterior no mundo.
Na quinta-feira (10 de dezembro), um painel de especialistas votou e recomendou que a Food and Drug Administration (FDA) conceda aprovação emergencial para a vacina da Pfizer, ou permissão para que seja distribuída antes da aprovação total em situações de emergência como uma pandemia. O painel está definido para avaliar a vacina da Moderna em 17 de dezembro. Trabalhadores de saúde e indivíduos vulneráveis nos EUA podem receber a vacina Pfizer já na próxima semana.
COVID-19 realmente “lançou as bases” para a produção rápida de novas vacinas, como vacinas de mRNA, para combater futuros patógenos, disse Maitreyi Shivkumar, virologista e professor sênior de biologia molecular na Universidade De Montfort em Leicester, Inglaterra. “Com a tecnologia que desenvolvemos para o SARS-CoV-2, podemos facilmente transferi-la para outros patógenos emergentes.”
Veja como as vacinas de mRNA funcionam e por que podem fazer tanta diferença no desenvolvimento de vacinas.
Aproveitando um processo natural
As vacinas de mRNA são inspiradas na biologia básica.
As células armazenam DNA que contém instruções codificadas para a produção de proteínas. Quando uma célula precisa produzir uma proteína, ela copia as instruções apropriadas em uma molécula de RNA mensageiro – uma única fita de material genético. Uma máquina celular chamada ribossomo então executa esse código, lê-o e lança os blocos de construção corretos para fazer a proteína. As proteínas são os trabalhadores essenciais do corpo, formando a estrutura das células, fazendo tecidos, alimentando reações químicas e enviando mensagens: Sem elas, tudo se desligaria.
Cerca de três décadas atrás, os cientistas perceberam que podiam sintetizar mRNA em laboratório, entregá-lo em células humanas e usar o corpo para fazer qualquer proteína que quisessem, como proteínas que poderiam ajudar a combater uma série de doenças no corpo, desde cânceres respiratórias doenças. Em 1990, pesquisadores da Universidade de Wisconsin e da empresa de biotecnologia Vical Incorporated descobriram como fazer mRNA que poderia direcionar as células de camundongos a criar proteínas, de acordo com o Business Insider.
Na década de 1990, o cientista húngaro Katalin Karikó começou a desenvolver esse trabalho, mas se deparou com grandes obstáculos, sendo o maior que o sistema imunológico dos ratos consideraria o mRNA sintético estranho e o destruiria, às vezes até criando uma resposta inflamatória perigosa. Uma década depois, enquanto trabalhava na Universidade da Pensilvânia, Karikó e seu colaborador, Dr. Drew Weissman, descobriram que poderiam criar uma capa de invisibilidade para o mRNA sintético, trocando um pedaço do código do mRNA por um ligeiramente alterado, de acordo com STAT News. Essa pequena edição permitiu que o mRNA sintético penetrasse nas células sem despertar o sistema imunológico, uma descoberta que os pesquisadores publicaram em vários artigos a partir de 2005, de acordo com o STAT News. Esses resultados chamaram a atenção de dois cientistas importantes: um que mais tarde ajudou a fundar a Moderna e outro que ajudou a fundar a BioNTech.
Nenhuma das empresas se propôs inicialmente a desenvolver vacinas de mRNA contra doenças infecciosas, mas eventualmente começou a se expandir nesse campo com vacinas de mRNA contra gripe, citomegalovírus e zika vírus em desenvolvimento ou testes clínicos. Mas então um vírus mortal apresentou uma oportunidade única de testar, em grandes grupos de pessoas, o quão poderosa a tecnologia poderia ser.
Em 10 de janeiro, os pesquisadores chineses publicaram pela primeira vez a sequência genética do novo coronavírus em uma pré-impressão online; em uma semana, Weissman e sua equipe da Universidade da Pensilvânia já estavam desenvolvendo mRNA sintético contra o vírus e tanto a Moderna quanto a Pfizer licenciaram a formulação dessa equipe da Universidade da Pensilvânia, de acordo com uma perspectiva postada em 3 de setembro no jornal JAMA.
Em 66 dias após a publicação da sequência, a Moderna, em colaboração com o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, desenvolveu uma vacina e deu início ao primeiro ensaio clínico nos EUA para testá-la contra COVID-19.
Cinco das vacinas atualmente em testes clínicos são vacinas de mRNA; embora sejam feitos de receitas diferentes, eles usam o mesmo conceito subjacente.
As vacinas da Moderna e da Pfizer são compostas de mRNA sintético que carrega o código da proteína spike. O mRNA é envolvido por uma nanopartícula de gordura que atua como um cavalo de Tróia, infiltrando-se nas células humanas e entregando as instruções de construção de espinhos sem despertar o sistema imunológico. Uma vez que as células obtiveram o mRNA, elas criam a proteína do pico, que por sua vez ativa o sistema imunológico para produzir um arsenal de células para lutar contra a proteína do pico e, assim, proteger o corpo contra a SARS-CoV-2.
‘Imitando uma infecção viral’
As vacinas desenvolvidas pela Moderna e Pfizer são provavelmente muito bem-sucedidas porque estão “imitando uma infecção viral”, ativando duas respostas imunológicas principais no corpo, disse o Dr. Otto Yang, professor de medicina na divisão de doenças infecciosas e de microbiologia, imunologia e genética molecular na University of California, Los Angeles.
A resposta mais conhecida envolve anticorpos: as células expulsam as proteínas de pico que produzem; estes acionam o sistema imunológico para criar anticorpos contra eles, disse Yang ao Live Science. Os anticorpos são encontrados no sangue, tecidos e fluidos – mas eles não podem acessar um vírus que já está dentro da célula, “então o sistema imunológico desenvolveu uma maneira de lidar com isso”, disse Yang.
Essa resposta envolve células T killer, também conhecidas como células T CD8. Esses assassinos escaneiam as superfícies das células – as células exibem pequenos pedaços de todas as proteínas que produzem em sua superfície – e destroem as que estão infectadas por um vírus. As vacinas SARS-CoV-2 também podem acenar uma bandeira de alerta para células T killer: depois que o mRNA avisa as células para fazerem a proteína spike, as células exibem fragmentos processados dela em sua superfície.
Isso dá às vacinas de mRNA uma vantagem sobre as vacinas mais tradicionais, como as da gripe ou da raiva, que são feitas de versões mortas do patógeno real ou de suas proteínas-alvo. As vacinas de vírus mortos não podem entrar nas células, então elas desencadeiam anticorpos, mas não a resposta das células T assassinas, disse Yang.
Mas as vacinas de mRNA não são as únicas que desencadeiam essas duas respostas imunológicas; a vacina da Universidade de Oxford, feita a partir de um vírus do resfriado enfraquecido chamado adenovírus, que infecta chimpanzés, também o faz, disse Yang. Este adenovírus é geneticamente modificado para não ser capaz de se replicar no corpo e incluir o código genético da proteína spike. Essas vacinas também estimulam as células a criar as próprias proteínas, em vez de fornecer as já fabricadas; e como as células produzem as proteínas, elas exibem fragmentos delas em suas superfícies.
Vacinas como a vacina Oxford também mostram grande promessa no futuro do desenvolvimento de vacinas, disseram especialistas ao Live Science. E essas vacinas vetoriais foram estudadas extensivamente quando comparadas às vacinas de mRNA, de acordo com a perspectiva do JAMA. Mas a vacina Oxford, desenvolvida com a AstraZeneca, mostrou menos eficácia do que as vacinas de mRNA; em testes clínicos de estágio final, a vacina Oxford foi 62% eficaz na proteção contra COVID-19 em participantes que receberam duas doses completas e 90% eficaz em proteger aqueles que receberam primeiro meia dose e depois uma dose completa, de acordo com descobertas publicadas em 8 de dezembro na revista The Lancet.
Ainda não está claro por que, mas uma grande possibilidade é que a vacina Oxford pode estar sobrecarregando o sistema imunológico quando as pessoas recebem uma dose completa inicial. Além da proteína spike, o adenovírus também possui suas próprias proteínas. Como todas essas proteínas são estranhas ao corpo, o sistema imunológico cria defesas contra todas elas. “Não há como o sistema imunológico ter qualquer tipo de orientação que diga ‘OK, eu só devo dar uma resposta contra o pico'”, disse Yang. Por outro lado, as vacinas de mRNA são mais direcionadas, dizendo ao sistema imunológico para responder apenas à proteína do pico.
Mas antes que possamos dizer que as vacinas de mRNA são fundamentalmente melhores do que outras opções, disse Yang, os cientistas precisam ver dados detalhados dos testes, em vez de coletar informações de “fragmentos de comunicados à imprensa”. Também não se sabe quanto tempo vão durar as respostas imunológicas induzidas pela vacina de mRNA. Dito isso, as vacinas de mRNA são a “primeira tecnologia que nos permite [fazer respostas de células T assassinas] sem fornecer um vírus vivo inteiro”, disse Yang. Embora raras, as vacinas com vírus vivos, mas enfraquecidos, apresentam um pequeno risco de causar uma doença mais séria, ao passo que as vacinas de mRNA, até onde sabemos, não, acrescentou.
As vacinas de mRNA não se integram ao nosso DNA (o DNA é armazenado no núcleo interno de uma célula chamado núcleo, um lugar onde o mRNA sintético não vai) e o mRNA geralmente se degrada após alguns dias, disse Shivkumar.
No primeiro dia em que a vacina da Pfizer foi administrada a vários milhares de pessoas, duas pessoas com histórico de reações alérgicas graves apresentaram sintomas semelhantes aos da anafilaxia, o que levou a agência reguladora do Reino Unido a alertar as pessoas com alergias graves para evitar receber essa vacina específica. Mas os especialistas dizem que a população em geral não deve se preocupar com a obtenção dessa vacina e isso não é totalmente inesperado, pois podem ocorrer reações alérgicas com uma série de vacinas, relatou a Live Science.
“Não acredito que as vacinas de mRNA apresentem uma chance significativamente maior de uma reação alérgica grave do que outras vacinas”, disse Justin Richner, professor assistente no departamento de microbiologia e imunologia da Universidade de Illinois (que anteriormente, como pós-doutorado , colaborou com a Moderna em sua vacina de mRNA ainda não aprovada para combater o vírus Zika), observando que os dados de segurança dos testes de vacinas de mRNA pareciam muito semelhantes aos de outras vacinas. “Se qualquer coisa, eu diria que há menos probabilidade de haver uma reação alérgica nas vacinas de mRNA, já que a produção não requer ovos como outras vacinas”, disse ele. (A maioria das vacinas contra a gripe são feitas com ovos para que possam conter pedaços de proteína do ovo, de acordo com o CDC).
Troque o código
Outra grande vantagem das vacinas de mRNA é a rapidez e facilidade com que podem ser desenvolvidas.
“A beleza da plataforma de mRNA é que você pode facilmente trocar o código genético”, disse Richner. Em teoria, se os cientistas souberem quais proteínas direcionar em um vírus para impedi-lo de infectar células humanas, como a proteína spike para SARS-CoV-2, eles podem usar a mesma plataforma que foi desenvolvida para outras vacinas, como o COVID- 19 vacina e apenas trocar o código da proteína de pico pelo código da nova proteína.
O verdadeiro problema está em encontrar o alvo correto, disse Richner.
Como os cientistas já haviam realizado pesquisas sobre coronavírus semelhantes – aqueles que causavam a síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) – eles sabiam desde o início que a proteína do pico era provavelmente o alvo ideal, disse Richner. Mas eles podem não ter tanta sorte com outros vírus, como revelaram falhas anteriores, como o HIV.
As vacinas de mRNA são mais baratas, fáceis e rápidas de desenvolver e, em teoria, aumentam de escala mais facilmente quando comparadas às vacinas tradicionais. Isso porque as tecnologias de vacinas mais antigas dependem do crescimento do vírus ou das proteínas em laboratório, disse Shivkumar. As vacinas tradicionais geralmente são cultivadas em ovos ou células e depois enfraquecidas ou mortas.
“Depois de obter o conhecimento do patógeno”, os pesquisadores podem sintetizar e ter uma vacina de mRNA pronta para entrega em cerca de uma semana, disse Richner. “Para o desenvolvimento de vacinas tradicionais, esse processo levaria no mínimo um mês e geralmente vários meses.”
O mRNA é um produto químico que pode ser feito em um ambiente de fábrica (como em um tubo de ensaio ou tanque) “com relativa facilidade”, uma vez que o oleoduto é estabelecido, disse Richner. “A fabricação será uma grande vantagem daqui para a frente.” A Pfizer experimentou recentemente atrasos na produção, mas esses atrasos são apenas “porque é a primeira vez que está fazendo uma vacina de mRNA nessa escala”, acrescentou.
Ainda assim, essa fácil troca genética não é a única capacidade das vacinas de mRNA, já que as vacinas de vetor de adenovírus também têm essa vantagem. “A vacina Oxford é mais tradicional, mas é, novamente, um pouco um salto em relação às tradicionais porque tem a mesma estrutura”, disse Shivkumar. Antes da pandemia, o grupo que estava desenvolvendo a vacina Oxford estava trabalhando em uma vacina contra o coronavírus que causa a MERS, então “eles na verdade trocaram a sequência do SARS-CoV-2 na mesma estrutura”, disse ela. Mas com as vacinas de vetor de adenovírus, os cientistas ainda precisam confiar nos processos biológicos mais lentos, ou seja, cultivar um adenovírus em laboratório.
Teoricamente, as vacinas de mRNA podem atacar qualquer vírus – e um dia, podem até ser capazes de atacar vários patógenos de uma vez, de acordo com a perspectiva do JAMA. Mas, na prática, não saberemos o quão universais essas vacinas podem se tornar quando confrontadas com uma variedade de novos vírus. O SARS-CoV-2 “não é um vírus particularmente difícil”, disse Dennis Burton, professor de imunologia e microbiologia do Scripps Research Institute na Califórnia. Provavelmente haverá “testes mais severos e então você será mais capaz de julgar como as vacinas de RNA universal poderiam ser. Ainda assim, há” todas as chances “de que o mRNA possa ser verdadeiramente revolucionário, mas precisamos de mais informações antes de ter certeza, ele disse ao Live Science.
De qualquer forma, não importa o quão rápido a informação genética pode ser trocada dentro e fora das vacinas de mRNA, “você não pode pular todos os dados de segurança”, disse Richner. A “desaceleração sempre será o ensaio clínico”, disse Richner.
Temperaturas polares
Apesar de sua promessa, as vacinas de mRNA ainda têm algumas limitações. Por exemplo, agora, a vacina de mrNA da Pfizer deve ser armazenada em temperaturas polares de 94 graus Fahrenheit negativos (70 graus Celsius negativos). “Especialmente em países em desenvolvimento e países onde é impossível ter menos de 80 freezers em todos os lugares, acho que ainda não é o ideal, então você ainda precisaria confiar nas vacinas mais tradicionais”, disse Shivkumar.
A vacina da Moderna pode ser armazenada em temperaturas de congelador de menos 4 F (menos 20 C). A diferença nos requisitos de armazenamento entre as duas vacinas provavelmente se deve à receita que a empresa usou para prepará-las; a temperatura ultra-fria pode manter a casca das nanopartículas ou o mRNA mais estável, disse Yang.
Mas se essas vacinas de mRNA pudessem ser armazenadas e entregues em temperaturas mais altas, com a eficácia impressionante que mostraram, “posso imaginar que serão uma espécie de virada de jogo globalmente”, acrescentou Shivkumar. No futuro, a Pfizer pode ser capaz de melhorar sua vacina para ser mais estável em temperaturas mais altas, disse Richner.
No passado, as vacinas de mRNA não produziam uma resposta forte o suficiente em comparação com as vacinas mais tradicionais, disse Shivkumar. “Porque com o mRNA você usa níveis tão baixos e ele se degrada tão rapidamente, a quantidade de proteína produzida será relativamente menor do que se você recebesse uma proteína ou um vírus atenuado”, disse ela. Mas é claro que os cientistas descobriram como tornar o mRNA estável o suficiente para desencadear uma forte resposta protetora. Embora isso precise ser verificado com cada patógeno, está claro que a tecnologia “definitivamente melhorou”, acrescentou Shivkumar.
“É muito emocionante ter essas vacinas de mRNA”, disse o Dr. Octavio Ramilo, chefe de doenças infecciosas do Hospital Infantil Nationwide, Columbus, Ohio. Mas “será bom ter mais do que apenas uma estratégia”, porque nunca se sabe qual delas vai se manter, disse ele. Nem todas as plataformas funcionarão necessariamente tão bem para todos os patógenos, especialmente porque cada vírus pode ter uma estratégia única para se esconder do sistema imunológico, acrescentou.
Também é importante entender como essas vacinas vão funcionar em crianças e idosos, disse Ramilo. Embora muitos dos ensaios tenham incluído participantes idosos, as crianças estiveram ausentes. As crianças podem responder às vacinas de forma diferente dos adultos, Ramilo disse ao Live Science.
Especialmente o sistema imunológico dos bebês muda “dramaticamente no primeiro ano”, disse Ramilo. O vírus da gripe tende a afetar crianças e idosos de forma mais severa do que outras faixas etárias, disse Ramilo. Mas as vacinas não funcionam tão bem nesses grupos, disse ele. Portanto, ter múltiplas plataformas e entender como elas funcionam “será fundamental para alavancar e fazer com que funcionem em diferentes situações”, acrescentou.
E se outro novo vírus surgir daqui a alguns anos, esperamos ter aprendido as lições de 2020. A pandemia serviu como uma “prova de conceito” que os especialistas em mRNA estavam esperando, disse Yang. A vacina mais rápida desenvolvida até agora antes da pandemia de COVID-19 foi a vacina contra caxumba, que levou quatro anos para ser desenvolvida e licenciada em 1967. Sem contar os anos que levou para desenvolver a vacina, a vacina do Ebola foi a mais rápida já testada em ensaios clínicos – que duraram menos de um ano – durante o surto de Ebola na África Ocidental. Isto é, até o mundo enfrentar uma pandemia mortal.
Com apenas nove meses de pandemia, o fato de que as novas vacinas já concluíram os testes clínicos “é bastante impressionante”, disse Yang. “Quando você está falando sobre a possibilidade de uma vacina ser aprovada pelo FDA apenas alguns meses depois de ter sido testada pela primeira vez em um ser humano, é incrivelmente rápida.”
“Não tenho certeza se poderia ser muito mais rápido do que isso.”
Publicado em 12/12/2020 22h38
Artigo original: