Na esperança de desenvolver um possível tratamento para o COVID-19, uma equipe de químicos do MIT projetou um candidato a medicamentos que eles acreditam que pode bloquear a capacidade do coronavírus de entrar nas células humanas. O medicamento em potencial é um pequeno fragmento de proteína, ou peptídeo, que imita uma proteína encontrada na superfície das células humanas.
Os pesquisadores mostraram que seu novo peptídeo pode se ligar à proteína viral que os coronavírus usam para entrar nas células humanas, potencialmente desarmando-a.
“Temos um composto de chumbo que realmente queremos explorar, porque, de fato, interage com uma proteína viral da maneira que previmos que ela interaja, por isso tem uma chance de inibir a entrada viral em uma célula hospedeira”. diz Brad Pentelute, professor associado de química do MIT, que lidera a equipe de pesquisa.
A equipe do MIT relatou suas descobertas iniciais em uma pré-impressão publicada no bioRxiv, um servidor de pré-impressão on-line, em 20 de março. Eles enviaram amostras do peptídeo a colaboradores que planejam realizar testes em células humanas.
Segmentação molecular
O laboratório da Pentelute começou a trabalhar nesse projeto no início de março, depois que a estrutura Cryo-EM da proteína de pico de coronavírus, juntamente com o receptor de células humanas a que se liga, foi publicada por um grupo de pesquisa na China. Os coronavírus, incluindo o SARS-CoV-2, que está causando o atual surto de COVID-19, têm muitos picos de proteína saindo do envelope viral.
Estudos de SARS-CoV-2 também mostraram que uma região específica da proteína spike, conhecida como domínio de ligação ao receptor, se liga a um receptor chamado enzima de conversão da angiotensina 2 (ACE2). Este receptor é encontrado na superfície de muitas células humanas, incluindo as dos pulmões. O receptor ACE2 também é o ponto de entrada usado pelo coronavírus que causou o surto de SARS em 2002-03.
Na esperança de desenvolver drogas que poderiam bloquear a entrada viral, Genwei Zhang, um pós-doutorado no laboratório da Pentelute, realizou simulações computacionais das interações entre o receptor ACE2 e o domínio de ligação ao receptor da proteína de pico de coronavírus. Essas simulações revelaram o local onde o domínio de ligação ao receptor se liga ao receptor ACE2 – um trecho da proteína ACE2 que forma uma estrutura chamada hélice alfa.
“Esse tipo de simulação pode nos dar uma visão de como átomos e biomoléculas interagem entre si e quais partes são essenciais para essa interação”, diz Zhang. “A dinâmica molecular nos ajuda a restringir regiões específicas nas quais queremos focar no desenvolvimento da terapêutica”.
A equipe do MIT usou a tecnologia de síntese de peptídeos que o laboratório da Pentelute desenvolveu anteriormente para gerar rapidamente um peptídeo de 23 aminoácidos com a mesma sequência que a hélice alfa do receptor ACE2. Sua máquina de síntese de peptídeos baseada em fluxo de bancada pode formar ligações entre aminoácidos, os blocos de proteínas em cerca de 37 segundos, e leva menos de uma hora para gerar moléculas peptídicas completas contendo até 50 aminoácidos.
“Criamos essas plataformas para uma resposta muito rápida, então acho que é por isso que estamos neste momento”, diz Pentelute. “É porque temos essas ferramentas que construímos no MIT ao longo dos anos.”
Eles também sintetizaram uma sequência mais curta de apenas 12 aminoácidos encontrados na hélice alfa e testaram ambos os peptídeos usando equipamento no Biophysical Instrumentation Facility do MIT, que pode medir a força com que duas moléculas se ligam. Eles descobriram que o peptídeo mais longo apresentava forte ligação ao domínio de ligação ao receptor da proteína espiga COVID-19, enquanto o mais curto apresentava ligação insignificante.
Muitas variantes
Embora o MIT esteja diminuindo a pesquisa no campus desde meados de março, o laboratório da Pentelute recebeu permissão especial, permitindo que um pequeno grupo de pesquisadores continuasse trabalhando nesse projeto. Agora eles estão desenvolvendo cerca de 100 variantes diferentes do peptídeo, na esperança de aumentar sua força de ligação e torná-lo mais estável no corpo.
“Temos confiança de que sabemos exatamente onde essa molécula está interagindo, e podemos usar essas informações para orientar ainda mais o refinamento, para que possamos obter uma maior afinidade e mais potência para bloquear a entrada viral nas células”, diz Pentelute.
Enquanto isso, os pesquisadores já enviaram seu peptídeo original de 23 aminoácidos para um laboratório de pesquisa da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai para testes em células humanas e potencialmente em modelos animais da infecção por COVID-19.
Enquanto dezenas de grupos de pesquisa em todo o mundo estão usando uma variedade de abordagens para buscar novos tratamentos para o COVID-19, Pentelute acredita que seu laboratório é um dos poucos atualmente trabalhando em medicamentos peptídicos para esse fim. Uma vantagem de tais medicamentos é que eles são relativamente fáceis de fabricar em grandes quantidades. Eles também têm uma área de superfície maior do que os medicamentos de moléculas pequenas.
“Os peptídeos são moléculas maiores, então eles podem realmente se agarrar ao coronavírus e inibir a entrada nas células, enquanto que se você usar uma molécula pequena, é difícil bloquear toda a área que o vírus está usando”, diz Pentelute. “Os anticorpos também têm uma grande área de superfície; portanto, eles também podem ser úteis. Aqueles demoram mais tempo para fabricar e descobrir”.
Uma desvantagem dos medicamentos peptídicos é que eles normalmente não podem ser tomados por via oral; portanto, eles precisam ser administrados por via intravenosa ou injetados sob a pele. Eles também precisariam ser modificados para que possam permanecer na corrente sanguínea por tempo suficiente para serem eficazes, nos quais o laboratório da Pentelute também está trabalhando.
“É difícil projetar quanto tempo levará para ter algo que possamos testar em pacientes, mas meu objetivo é ter algo em questão de semanas. Se isso for mais desafiador, poderá levar meses”, diz ele.
Publicado em 06/04/2020 07h04
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