Pessoas que já se recuperaram de COVID-19 têm uma resposta imunológica mais forte do que aquelas que nunca foram infectadas e foram vacinadas. Os cientistas estão tentando descobrir o porquê.
Cerca de um ano atrás – antes de Delta e outras variantes entrarem no léxico COVID-19 – os virologistas Theodora Hatziioannou e Paul Bieniasz, ambos da Universidade Rockefeller em Nova York, decidiram fazer uma versão de uma proteína chave SARS-CoV-2 com a capacidade de evitar todos os anticorpos bloqueadores de infecções que nosso corpo produz.
O objetivo era identificar as partes do pico – a proteína que o SARS-CoV-2 usa para infectar as células – que são direcionadas por esses anticorpos neutralizantes para mapear uma parte importante do ataque do nosso corpo ao vírus. Assim, os pesquisadores misturaram e combinaram potencialmente mutações identificadas em experimentos de laboratório e vírus circulantes, e testaram seus picos de Franken em vírus “pseudotípicos” inofensivos, incapazes de causar COVID-19. Em um estudo publicado em setembro na Nature, eles relataram que um mutante de pico contendo 20 alterações era totalmente resistente a anticorpos neutralizantes feitos pela maioria das pessoas testadas que haviam sido infectadas ou vacinadas – mas não para todos.
Aqueles que se recuperaram do COVID-19 meses antes de receberem seus jabs continham anticorpos capazes de neutralizar o pico mutante, que exibe muito mais resistência ao ataque imunológico do que qualquer variante natural conhecida. Os anticorpos dessas pessoas até bloquearam outros tipos de coronavírus. “É muito provável que eles sejam eficazes contra qualquer variante futura que o SARS-CoV-2 lance contra eles”, diz Hatziioannou.
Enquanto o mundo está atento a novas variantes do coronavírus, a base de tal “superimunidade” tornou-se um dos grandes mistérios da pandemia. Os pesquisadores esperam que, ao mapear as diferenças entre a proteção imunológica que vem da infecção em comparação com a da vacinação, eles possam traçar um caminho mais seguro para esse nível mais alto de proteção.
“Isso tem implicações nos reforços e em como nossas respostas imunológicas são preparadas para a próxima variante que surge”, diz Mehul Suthar, virologista da Emory University em Atlanta, Geórgia. “Estamos voando pelo fundo de nossas calças tentando descobrir essas coisas.”
Imunidade híbrida
Não muito tempo depois que os países começaram a distribuir vacinas, os pesquisadores começaram a notar propriedades únicas nas respostas às vacinas de pessoas que haviam contraído e se recuperado do COVID-19. “Vimos que os anticorpos chegam a esses níveis astronômicos que superam o que você obtém com duas doses de vacina sozinha”, diz Rishi Goel, um imunologista da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, que faz parte de uma equipe que estuda a superimunidade – ou ‘imunidade híbrida’, como a maioria dos cientistas a chama.
Estudos iniciais de pessoas com imunidade híbrida descobriram que seu soro – a porção do sangue contendo anticorpos – era muito mais capaz de neutralizar cepas evasivas do sistema imunológico, como a variante Beta identificada na África do Sul e outros coronavírus, em comparação com “ingênuos” indivíduos vacinados que nunca haviam encontrado SARS-CoV-22. Não estava claro se isso era apenas devido aos altos níveis de anticorpos neutralizantes ou a outras propriedades.
Os estudos mais recentes sugerem que a imunidade híbrida se deve, pelo menos em parte, a agentes imunológicos chamados células B de memória. A maior parte dos anticorpos produzidos após a infecção ou vacinação vem de células de vida curta, chamadas plasmablastos, e os níveis de anticorpos caem quando essas células morrem inevitavelmente. Depois que os plasmablastos desaparecem, a principal fonte de anticorpos torna-se muito mais rara as células B de memória, que são desencadeadas por infecção ou vacinação.
Algumas dessas células de vida longa produzem anticorpos de maior qualidade do que plasmablastos, diz Michel Nussenzweig, imunologista do Rockefeller. Isso ocorre porque eles evoluem em órgãos chamados de nódulos linfáticos, ganhando mutações que os ajudam a se ligarem mais firmemente à proteína do pico ao longo do tempo. Quando as pessoas que se recuperaram de COVID-19 são reexpostas ao pico de SARS-CoV-2, essas células se multiplicam e produzem mais desses anticorpos altamente potentes.
“Você cheira o antígeno, no caso da vacina de mRNA, e essas células simplesmente explodem”, diz Goel. Desse modo, uma primeira dose de vacina em alguém que já foi infectado desempenha o mesmo trabalho que uma segunda dose em alguém que nunca tomou COVID-19.
Anticorpos potentes
As diferenças entre as células B de memória desencadeadas pela infecção e aquelas desencadeadas pela vacinação – bem como os anticorpos que elas produzem – também podem estar subjacentes às respostas aumentadas da imunidade híbrida. A infecção e a vacinação expõem a proteína spike ao sistema imunológico de maneiras muito diferentes, diz Nussenzweig.
Em uma série de estudos, a equipe de Nussenzweig, que inclui Hatziioannou e Bieniasz, comparou as respostas de anticorpos de pessoas infectadas e vacinadas. Ambos levam ao estabelecimento de células B de memória que produzem anticorpos que evoluíram para se tornarem mais potentes, mas os pesquisadores sugerem que isso ocorre em maior extensão após a infecção.
A equipe isolou centenas de células B de memória – cada uma produzindo um anticorpo exclusivo – de pessoas em vários momentos após a infecção e a vacinação. A infecção natural desencadeou anticorpos que continuaram a crescer em potência e amplitude contra as variantes por um ano após a infecção, enquanto a maioria dos desencadeados pela vacinação pareciam parar de mudar nas semanas após a segunda dose. As células B de memória que evoluíram após a infecção também eram mais propensas do que as da vacinação a produzir anticorpos que bloqueiam variantes que evitam o sistema imunológico, como Beta e Delta.
Um estudo separado descobriu que, em comparação com a vacinação de mRNA, a infecção leva a um pool de anticorpos que reconhecem variantes de maneira mais uniforme, tendo como alvo diversas regiões do pico. Os pesquisadores também descobriram que pessoas com imunidade híbrida produziram níveis consistentemente mais altos de anticorpos, em comparação com pessoas vacinadas nunca infectadas, por até sete meses. Os níveis de anticorpos também foram mais estáveis em pessoas com imunidade híbrida, relata a equipe liderada pelo imunologista Duane Wesemann na Harvard Medical School em Boston, Massachusetts.
‘Não é surpreendente’
Muitos estudos de imunidade híbrida não seguiram os destinatários da vacina ingênua por tanto tempo quanto aqueles que se recuperaram do COVID-19, e é possível que suas células B façam anticorpos que ganham potência e amplitude com mais tempo, doses adicionais de vacina ou ambos, pesquisadores dizer. Pode levar meses para que um pool estável de células B de memória se estabeleça e amadureça.
“Não é surpreendente que as pessoas infectadas e vacinadas estejam obtendo uma boa resposta”, diz Ali Ellebedy, imunologista de células B da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri. “Estamos comparando alguém que começou a corrida de três a quatro meses atrás com alguém que começou a corrida agora.”
Há algumas evidências de que as pessoas que receberam os dois jabs sem terem sido previamente infectadas parecem estar se recuperando. A equipe de Ellebedy coletou amostras de linfonodos de indivíduos vacinados com mRNA e encontrou sinais de que algumas de suas células B de memória desencadeadas pela vacinação estavam ganhando mutações, até 12 semanas após a segunda dose, que lhes permitiu reconhecer diversos coronavírus, incluindo alguns que causar resfriados comuns.
Goel, o imunologista da Universidade da Pensilvânia John Wherry e seus colegas encontraram sinais de que seis meses após a vacinação, as células B de memória de indivíduos ingênuos continuavam a crescer em número e desenvolver maior capacidade de neutralizar variantes. Os níveis de anticorpos caíram após a vacinação, mas essas células devem começar a produzir anticorpos se encontrarem o SARS-CoV-2 novamente. “A realidade é que você tem um pool de células B de memória de alta qualidade que estão lá para protegê-lo caso você veja esse antígeno novamente”, diz Goel.
Benefícios de reforço
Uma terceira dose da vacina pode permitir que as pessoas que não foram infectadas obtenham os benefícios da imunidade híbrida, diz Matthieu Mahévas, imunologista do Instituto Necker para Crianças Doentes, em Paris. Sua equipe descobriu que algumas das células B de memória de receptores de vacinas ingênuas podiam reconhecer Beta e Delta, dois meses após a vacinação. “Quando você aumenta esse pool, pode imaginar claramente que vai gerar anticorpos neutralizantes potentes contra variantes”, diz Mahévas.
Estender o intervalo entre as doses da vacina também pode imitar aspectos da imunidade híbrida. Em 2021, em meio a escassos suprimentos de vacinas e um aumento nos casos, as autoridades da província canadense de Quebec recomendaram um intervalo de 16 semanas entre a primeira e a segunda dose (já reduzido para 8 semanas).
Uma equipe co-liderada por Andrés Finzi, um virologista da Universidade de Montreal, Canadá, descobriu que as pessoas que receberam esse regime tinham níveis de anticorpos SARS-CoV-2 semelhantes aos de pessoas com imunidade híbrida. Esses anticorpos podem neutralizar uma faixa de variantes do SARS-CoV-2 – bem como o vírus por trás da epidemia de SARS de 2002-04. “Somos capazes de levar as pessoas ingênuas a quase o mesmo nível que anteriormente infectadas e vacinadas, que é nosso padrão ouro”, diz Finzi.
Compreender o mecanismo por trás da imunidade híbrida será a chave para emulá-la, dizem os cientistas. Os estudos mais recentes se concentram nas respostas de anticorpos feitas pelas células B, e é provável que as respostas das células T à vacinação e à infecção se comportem de maneira diferente. A infecção natural também desencadeia respostas contra proteínas virais além do pico – o alvo da maioria das vacinas. Nussenzweig se pergunta se outros fatores exclusivos da infecção natural são cruciais. Durante a infecção, centenas de milhões de partículas virais povoam as vias respiratórias, encontrando células imunológicas que visitam regularmente os nódulos linfáticos próximos, onde as células B de memória amadurecem. As proteínas virais permanecem no intestino de algumas pessoas meses após a recuperação, e é possível que essa persistência ajude as células B a aprimorar suas respostas ao SARS-CoV-2.
Os pesquisadores dizem que também é importante determinar os efeitos da imunidade híbrida no mundo real. Um estudo do Qatar sugere que as pessoas que tomam a vacina de mRNA da Pfizer – BioNTech após a infecção têm menos probabilidade de testar positivo para COVID-19 do que os indivíduos sem histórico de infecção. A imunidade híbrida também pode ser responsável pela queda do número de casos na América do Sul, diz Gonzalo Bello Bentancor, virologista do Instituto Oswaldo Cruz no Rio de Janeiro, Brasil. Muitos países da América do Sul tiveram taxas de infecção muito altas no início da pandemia, mas agora vacinaram uma grande proporção de suas populações. É possível que a imunidade híbrida seja melhor do que a imunidade da vacinação sozinha no bloqueio da transmissão, diz Bello Bentancor.
À medida que as infecções revolucionárias causadas pela variante Delta se acumulam, pesquisadores, incluindo Nussenzweig, estão ansiosos para estudar a imunidade em pessoas que foram infectadas após suas vacinações COVID-19, e não antes. A primeira exposição de um indivíduo ao vírus influenza influencia suas respostas a exposições e vacinações subsequentes – um fenômeno denominado pecado antigênico original – e os pesquisadores querem saber se isso ocorre com o SARS-CoV-2.
Os que estudam a imunidade híbrida enfatizam que – sejam quais forem os benefícios potenciais – os riscos de uma infecção por SARS-CoV-2 significam que ela deve ser evitada. “Não estamos convidando ninguém para ser infectado e depois vacinado para ter uma boa resposta”, diz Finzi. “Porque alguns deles não vão sobreviver.”
Publicado em 17/10/2021 00h07
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