No final de dezembro de 2019, surgiram relatos de uma pneumonia misteriosa em Wuhan, China, uma cidade de 11 milhões de pessoas na província de Hubei, sudeste do país. Os cientistas chineses determinaram rapidamente que a causa era um novo coronavírus, distante do vírus da SARS, surgido na China em 2003, antes de se espalhar pelo mundo e matar quase 800 pessoas.
Seis meses e mais de dez milhões de casos confirmados posteriormente, a pandemia do COVID-19 se tornou a pior crise de saúde pública em um século. Mais de 500.000 pessoas morreram em todo o mundo. Também catalisou uma revolução na pesquisa, pois cientistas, médicos e outros estudiosos trabalharam a uma velocidade vertiginosa para entender o COVID-19 e o vírus que o causa: SARS-CoV-2.
Eles aprenderam como o vírus entra e seqüestra as células, como algumas pessoas o combatem e como ele acaba matando outras. Eles identificaram medicamentos que beneficiam os pacientes mais doentes e muitos outros tratamentos em potencial estão em andamento. Eles desenvolveram quase 200 vacinas em potencial – a primeira das quais poderia ser comprovada até o final do ano.
Mas, para cada visão do COVID-19, surgem mais perguntas e outras permanecem. É assim que a ciência funciona. Para marcar seis meses desde que o mundo soube pela doença responsável pela pandemia, a Nature repassou algumas das principais perguntas para as quais os pesquisadores ainda não têm respostas.
Por que as pessoas respondem de maneira tão diferente?
Um dos aspectos mais marcantes do COVID-19 são as grandes diferenças nas experiências da doença. Algumas pessoas nunca desenvolvem sintomas, enquanto outras, aparentemente saudáveis, têm pneumonia grave ou até fatal. “As diferenças no resultado clínico são dramáticas”, diz Kári Stefánsson, geneticista e diretora executiva do DeCODE Genetics em Reykjavik, cuja equipe está procurando variantes genéticas humanas que possam explicar algumas dessas diferenças.
As variantes identificadas até agora parecem desempenhar um papel modesto no resultado da doença. Uma equipe liderada por Jean-Laurent Casanova, imunologista da Universidade Rockefeller, em Nova York, está procurando por mutações que tenham um papel mais substancial.
Para encontrá-los, sua equipe está vasculhando todo o genoma de pessoas saudáveis, com menos de 50 anos, que sofreram casos graves de COVID-19, diz ele, como “o cara que corre uma maratona em outubro e, agora, cinco meses depois, ele está na UTI, intubados e ventilados”. A extrema suscetibilidade a outras infecções, incluindo tuberculose e vírus Epstein-Barr, um patógeno geralmente inofensivo que às vezes causa doenças graves, foi atribuída a mutações em genes únicos. Casanova suspeita que o mesmo seja verdade em alguns casos de COVID-19.
Qual é a natureza da imunidade e quanto tempo dura?
Os imunologistas estão trabalhando febrilmente para determinar como pode ser a imunidade ao SARS-CoV-2 e quanto tempo isso pode durar. Grande parte do esforço concentrou-se em “anticorpos neutralizantes”, que se ligam às proteínas virais e impedem diretamente a infecção. Estudos descobriram2 que os níveis de anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 permanecem altos por algumas semanas após a infecção, mas geralmente começam a diminuir.
No entanto, esses anticorpos podem permanecer em altos níveis por mais tempo em pessoas que tiveram infecções particularmente graves. “Quanto mais vírus, mais anticorpos e mais eles durarão”, diz o imunologista George Kassiotis, do Francis Crick Institute, em Londres. Padrões semelhantes foram observados com outras infecções virais, incluindo SARS (síndrome respiratória aguda grave). A maioria das pessoas que tiveram SARS perdeu seus anticorpos neutralizantes após os primeiros anos. Mas aqueles que a tinham realmente gravemente ainda tinham anticorpos quando testados novamente 12 anos depois, diz Kassiotis.
Os pesquisadores ainda não sabem que nível de anticorpos neutralizantes é necessário para combater a reinfecção pelo SARS-CoV-2, ou pelo menos para reduzir os sintomas do COVID-19 em uma segunda doença. E outros anticorpos podem ser importantes para a imunidade. O virologista Andrés Finzi, da Universidade de Montreal, no Canadá, por exemplo, planeja estudar o papel dos anticorpos que se ligam às células infectadas e os marca para serem executados pelas células imunes – um processo chamado citotoxicidade celular dependente de anticorpos – em respostas ao SARS-CoV -2.
Por fim, é provável que um quadro completo da imunidade à SARS-CoV-2 se estenda além dos anticorpos. Outras células imunes chamadas células T são importantes para a imunidade a longo prazo, e estudos sugerem que elas também estão sendo convocadas pelo SARS-CoV-23,4. “As pessoas estão equiparando anticorpo à imunidade, mas o sistema imunológico é uma máquina tão maravilhosa”, diz Finzi. “É muito mais complexo do que apenas anticorpos”.
Como ainda não existe um marcador claro e mensurável no corpo que se correlacione com a imunidade a longo prazo, os pesquisadores devem reunir os retalhos das respostas imunes e compará-los com as respostas a infecções por outros vírus para estimar o quanto a proteção durável pode ser. Estudos5 de outros coronavírus sugerem que a “imunidade à esterilização”, que impede a infecção, pode durar apenas uma questão de meses. Mas a imunidade protetora, que pode prevenir ou aliviar os sintomas, pode durar mais que isso, diz Shane Crotty, virologista do Instituto de Imunologia La Jolla, na Califórnia.
O vírus desenvolveu alguma mutação preocupante?
Todos os vírus sofrem mutação quando infectam pessoas, e o SARS-CoV-2 não é exceção. Os epidemiologistas moleculares usaram essas mutações para rastrear a disseminação global do vírus. Mas os cientistas também estão procurando mudanças que afetem suas propriedades, por exemplo, tornando algumas linhagens mais ou menos virulentas ou transmissíveis. “É um novo vírus; se ficou mais grave, é algo que você gostaria de saber”, diz David Robertson, biólogo computacional da Universidade de Glasgow, Reino Unido, cuja equipe está catalogando mutações SARS-CoV-2. Tais mutações também têm o potencial de diminuir a eficácia das vacinas, alterando a capacidade dos anticorpos e células T em reconhecer o patógeno.
Mas a maioria das mutações não terá impacto, e escolher as preocupantes é um desafio. As versões do coronavírus identificadas no início de surtos em locais críticos como a Lombardia na Itália ou em Madri, por exemplo, podem parecer mais mortíferas do que as encontradas em estágios posteriores ou em outros locais. Mas essas associações provavelmente são falsas, diz William Hanage, epidemiologista do T.H da Universidade de Harvard. Escola de Saúde Pública Chan em Boston, Massachusetts: as autoridades de saúde têm maior probabilidade de identificar casos graves nos estágios iniciais e não controlados de um surto. A ampla disseminação de certas mutações também pode ser devido aos ‘efeitos fundadores’, nas quais linhagens que surgem no início de centros de transmissão como Wuhan ou norte da Itália têm uma mutação que é transmitida quando elas propagam surtos em outros lugares.
Os pesquisadores estão debatendo se a prevalência generalizada de uma mutação na proteína de pico do vírus é o produto de um efeito fundador – ou um exemplo de uma conseqüente mudança na biologia do vírus. A mutação parece ter surgido pela primeira vez em fevereiro na Europa, onde a maioria dos vírus circulantes a carrega, e agora é encontrada em todas as regiões do mundo. Uma série de estudos sugeriu que essa mutação torna o vírus SARS-CoV-2 mais infeccioso para células cultivadas, mas não está claro como essa propriedade se traduz em infecções em humanos.
Quão bem uma vacina funcionará?
Uma vacina eficaz pode ser a única saída da pandemia. Atualmente, existem cerca de 200 em desenvolvimento em todo o mundo, com cerca de 20 em ensaios clínicos. Os primeiros ensaios de eficácia em larga escala para descobrir se alguma vacina funciona deve começar nos próximos meses. Estes estudos irão comparar as taxas de infecção por COVID-19 entre pessoas que recebem uma vacina e aquelas que recebem um placebo.
Mas já existem pistas em dados de estudos com animais e testes em humanos em estágio inicial, principalmente testando a segurança. Várias equipes conduziram ‘testes de desafio’ nos quais os animais que receberam uma vacina candidata são intencionalmente expostos ao SARS-CoV-2 para ver se o jab pode impedir a infecção. Estudos em macacos sugerem que as vacinas podem fazer um bom trabalho na prevenção de infecções pulmonares e pneumonia resultante, mas não no bloqueio de infecções em outras partes do corpo, como o nariz. Macacos que receberam uma vacina desenvolvida pela Universidade de Oxford, Reino Unido, e foram expostos ao vírus tinham níveis de material genético viral em seus narizes comparáveis aos níveis em animais não vacinados7. Resultados como esse aumentam a possibilidade de uma vacina COVID-19 que previne doenças graves – mas não a disseminação do vírus.
Dados em humanos, embora escassos, sugerem que as vacinas com COVID-19 levam nosso corpo a produzir anticorpos neutralizantes potentes que podem impedir o vírus de infectar células. O que ainda não está claro é se os níveis desses anticorpos são altos o suficiente para interromper novas infecções ou por quanto tempo essas moléculas persistem no corpo.
Com o governo e a indústria injetando bilhões no desenvolvimento, teste e fabricação de vacinas, uma vacina pode estar disponível em tempo recorde, dizem os cientistas – ela pode não ser completamente eficaz. “Podemos ter vacinas na clínica que sejam úteis em pessoas dentro de 12 ou 18 meses”, disse Dave O’Connor, virologista da Universidade de Wisconsin-Madison, em maio. “Mas vamos precisar aprimorá-los.”
Qual é a origem do vírus?
A maioria dos pesquisadores concorda que o coronavírus SARS-CoV-2 provavelmente se originou em morcegos, especificamente morcegos-ferradura. Este grupo hospeda dois coronavírus intimamente relacionados à SARS-CoV-2. Um deles, chamado RATG13, foi encontrado8 em morcegos intermediários (Rhinolophus affinis) na província de Yunnan, no sudoeste da China, em 2013. Seu genoma é 96% idêntico ao do SARS-CoV-2. A partida mais próxima é o RmYN02, um coronavírus encontrado em morcegos malaios da Malásia (Rhinolophus malayanus), que compartilha 93% de sua sequência genética com o SARS-CoV-29.
Uma análise abrangente10 de mais de 1.200 coronavírus coletados de morcegos na China também aponta para morcegos-ferradura em Yunnan como a provável origem do novo coronavírus. Mas o estudo não exclui a possibilidade de o vírus vir de morcegos-ferradura em países vizinhos, como Mianmar, Laos e Vietnã.
A diferença de 4% entre os genomas de RATG13 e SARS-CoV-2 representa décadas de evolução. Os pesquisadores dizem que isso sugere que o vírus pode ter passado por um hospedeiro intermediário antes de se espalhar para as pessoas, da mesma forma que se pensa que o vírus causador da SARS passou de morcegos em ferradura para civetas antes de chegar às pessoas. Alguns candidatos a esse hospedeiro animal foram apresentados no início do surto, com vários grupos localizando pangolins.
Pesquisadores isolaram coronavírus de pangolins malaios (Manis javanica) confiscados durante operações anti-contrabando no sul da China11,12. Esses vírus compartilham até 92% de seus genomas com o novo coronavírus. Os estudos confirmam que os pangolins podem hospedar coronavírus que compartilham um ancestral comum com o SARS-CoV-2, mas eles não provam que o vírus saltou de pangolins para as pessoas.
Para rastrear inequivocamente a jornada do vírus para as pessoas, os cientistas precisariam encontrar um animal que hospedasse uma versão mais de 99% semelhante ao SARS-CoV-2 – uma perspectiva complicada pelo fato de o vírus ter se espalhado tão amplamente entre as pessoas, que também passou para outros animais, como gatos, cães e vison de criação.
Zhang Zhigang, microbiologista evolutivo da Universidade de Yunnan, em Kunming, diz que os esforços de grupos de pesquisa na China para isolar o vírus da pecuária e da vida selvagem, incluindo civetas, acabaram desnudos. Grupos no sudeste da Ásia também estão buscando o coronavírus em amostras de tecido de morcegos, pangolins e civetas.
Publicado em 07/07/2020 12h02
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