Para o olho não treinado, as voltas, dobras e dobras na fita única de RNA que compõe o genoma do coronavírus parecem uma confusão de espaguete ou fio emaranhado. Mas para pesquisadores como Amanda Hargrove, professora de química da Duke University, as formas complexas que o RNA assume ao se dobrar podem ter potencial terapêutico inexplorado na luta contra o COVID-19.
Em um estudo que será publicado em 26 de novembro na revista Science Advances, Hargrove e colegas identificaram compostos químicos que podem se prender a essas estruturas 3D e bloquear a capacidade de replicação do vírus.
“Estas são as primeiras moléculas com atividade antiviral que têm como alvo específico o RNA do vírus, então é um mecanismo totalmente novo nesse sentido”, disse Hargrove.
Ainda mais de 18 meses após o início da pandemia, são boas notícias. Temos vacinas para prevenir o COVID-19, mas os medicamentos eficazes e fáceis de administrar para ajudar as pessoas a sobreviver e se recuperar após a infecção permanecem limitados.
O vírus está diminuindo em algumas partes do mundo, mas os casos ainda estão aumentando em outras onde as vacinas são escassas. E mesmo em regiões com fácil acesso às vacinas, a hesitação da vacina COVID-19 significa que muitas das oito bilhões de pessoas no mundo permanecem vulneráveis à infecção.
Para infectar suas células, o coronavírus deve invadir, entregar suas instruções genéticas na forma de RNA e sequestrar a maquinaria molecular do corpo para construir novas cópias de si mesmo. A célula infectada se torna uma fábrica de vírus, lendo as 30.000 “letras” de nucleotídeos do código genético do vírus e produzindo as proteínas de que o vírus precisa para se replicar e se espalhar.
A maioria dos antivirais – incluindo remdesivir, molnupiravir e Paxlovid, os únicos medicamentos antivirais para COVID-19 que foram aprovados pelo FDA ou estão em linha para aprovação – funcionam ligando-se a essas proteínas. Mas Hargrove e seus colegas estão adotando uma abordagem diferente. Eles identificaram as primeiras moléculas que visam o próprio genoma viral – e não apenas a sequência linear de A’s, C’s, G’s e U’s, mas as complexas estruturas tridimensionais nas quais a fita de RNA se dobra.
Quando os primeiros indícios terríveis da pandemia começaram a chegar às manchetes, a equipe incluindo Hargrove, Blanton Tolbert da Case Western Reserve University e Gary Brewer e Mei-Ling Li da Rutgers já estavam investigando potenciais candidatos a medicamentos para combater outro vírus de RNA – Enterovírus 71, uma causa comum de febre aftosa em crianças.
Eles identificaram uma classe de pequenas moléculas chamadas amilorides, que podem se ligar a dobras em forma de grampo no material genético do vírus e prejudicar a replicação do vírus.
Para ver se os mesmos compostos poderiam funcionar contra os coronavírus também, primeiro eles testaram 23 moléculas baseadas em amilorida contra outro coronavírus muito menos mortal, responsável por muitos resfriados comuns. Eles identificaram três compostos que, quando adicionados a células de macaco infectadas, reduziram a quantidade de vírus em 24 horas após a infecção, sem causar danos colaterais às células hospedeiras. Eles também mostraram efeitos maiores em doses mais altas. Os pesquisadores obtiveram resultados semelhantes quando testaram as moléculas em células infectadas com SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19.
Trabalhos posteriores mostraram que as moléculas impediam a formação do vírus ao se ligar a um local nas primeiras 800 letras do genoma viral. A maior parte desse trecho de RNA não codifica as proteínas em si, mas direciona sua produção.
A região se dobra sobre si mesma para formar várias protuberâncias e estruturas semelhantes a grampos de cabelo. Usando modelagem de computador e uma técnica chamada espectroscopia de ressonância magnética nuclear, os pesquisadores foram capazes de analisar essas estruturas de RNA 3D e apontar onde os compostos químicos estavam se ligando.
Os pesquisadores ainda estão tentando descobrir exatamente como esses compostos impedem a multiplicação do vírus, uma vez que estão ligados ao seu genoma.
Quando se trata de usar o RNA como alvo de drogas, Hargrove diz que o campo ainda está em seus estágios iniciais. Parte do motivo é que as estruturas de RNA são instáveis. Eles saltam muito mais do que suas contrapartes de proteína, o que torna difícil projetar moléculas que possam interagir com eles de maneiras específicas.
“O bolso de encadernação que você está procurando pode nem estar presente na maior parte do tempo”, disse Hargrove.
Além do mais, 85% do RNA em uma célula infectada não pertence ao vírus, mas aos ribossomos – partículas celulares feitas de RNA e proteína – de seu hospedeiro humano. “Há um mar de competição”, disse Hargrove.
Mas Hargrove está esperançoso. A primeira droga de molécula pequena que funciona ligando-se ao RNA não ribossômico diretamente, ao invés de proteínas, acaba de ser aprovada pelo FDA em agosto passado, para tratar pessoas com uma doença devastadora chamada atrofia muscular espinhal. “Portanto, embora haja muitos desafios, não é impossível”, disse Hargrove.
Os pesquisadores têm uma patente pendente para seu método. Eles querem modificar os compostos para torná-los mais potentes e, em seguida, testá-los em ratos “para ver se isso pode ser um candidato a uma droga viável”, disse Hargrove.
Esta não é a primeira vez que os coronavírus causam um surto e provavelmente não será a última, dizem os pesquisadores. Nas últimas duas décadas, a mesma família de vírus foi responsável pelo SARS, que surgiu na China e se espalhou para mais de duas dezenas de países em 2002, e pelo MERS, relatado pela primeira vez na Arábia Saudita em 2012.
Os pesquisadores determinaram que as voltas e protuberâncias de RNA que identificaram permaneceram essencialmente inalteradas pela evolução dos coronavírus relacionados em morcegos, ratos e humanos, incluindo aqueles que causaram os surtos de SARS e MERS. Isso significa que seu método pode ser capaz de combater mais do que apenas o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19.
Claramente, mais antivirais seriam armas valiosas, então, quando a próxima pandemia chegar, estaremos melhor preparados. Ter mais medicamentos disponíveis teria outro benefício: combater a resistência. Os vírus sofrem mutação com o tempo. Ser capaz de combinar drogas com diferentes mecanismos de ação tornaria menos provável que o vírus desenvolvesse resistência a todos eles simultaneamente e se tornasse impossível de tratar, disse Hargrove.
“Esta é uma nova maneira de pensar sobre antivirais para vírus de RNA”, disse Hargrove.
Publicado em 27/11/2021 18h21
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