O novo coronavírus provavelmente se originou em morcegos, mas o patógeno pode ter entrado em cães antes de infectar seres humanos, sugere um novo estudo.
Mas nem todos concordam com essa hipótese. Um especialista disse que “existem muitos pontos fracos” no estudo e que os dados não suportam as conclusões do estudo.
Evolução de um vírus
Antes que o novo coronavírus SARS-CoV-2 fizesse o salto para os seres humanos, outros dois coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV, evoluíram em morcegos e passaram por outros animais a caminho das pessoas. O SARS-CoV passou por civetas e o MERS-CoV por camelos, e a estrutura molecular do SARS-CoV-2 sugere que o vírus também passou por um animal intermediário, mas os cientistas ainda não sabem qual.
Em fevereiro, os autores de um estudo preliminar publicado no banco de dados de pré-impressão bioRxiv sugeriram que os pangolins podem preencher a lacuna entre os morcegos e os seres humanos, uma vez que o SARS-CoV-2 e os coronavírus relacionados que infectam os pangolins ostentam proteínas de pico semelhantes – uma estrutura na superfície do vírus que permite infectar células. Mas outros cientistas argumentaram que, apesar de suas proteínas aumentadas, os coronavírus de pangolins apresentam muitas diferenças no SARS-CoV-2, que dificilmente tornam os pangolins a fonte de infecção, informou o New York Times.
Com o mistério não resolvido, o professor de biologia Xuhua Xia, da Universidade de Ottawa, no Canadá, lançou sua própria investigação sobre como o coronavírus passava de morcegos para pessoas. Sua análise, publicada em 14 de abril na revista Molecular Biology and Evolution, ofereceu uma nova solução: cães.
Xia chegou à sua conclusão examinando o código genético de SARS-CoV-2 e outros coronavírus em busca de uma característica específica conhecida como local CpG, uma sequência de código genético em que o composto citosina (C) é seguido pelo composto guanina (G). O sistema imunológico humano vê os sites CpG como uma bandeira vermelha, sinalizando a presença de um vírus invasivo. Uma proteína humana chamada proteína antiviral de dedo de zinco (ZAP) trava nos locais CpG no código genético viral e os recrutas ajudam a quebrar o patógeno, de acordo com o UniProt, um banco de dados on-line de proteínas. A teoria segue que, quanto menos sites CpG, menos vulnerável o vírus será ao ZAP.
Xia descobriu que o SARS-CoV-2 carrega menos locais de CpG do que os outros coronavírus conhecidos que evoluíram pela primeira vez em animais, incluindo SARS-CoV e MERS-CoV. Além disso, o parente mais próximo conhecido de SARS-CoV-2, o coronavírus de morcego RaTG13, contém menos locais de CpG do que os coronavírus de morcego relacionados, de acordo com a análise. “Isso sugere que o SARS-CoV-2 pode ter evoluído em um novo hospedeiro (ou novo tecido hospedeiro) com alta expressão de ZAP”, o que colocaria pressão evolutiva sobre o vírus para liberar sites de CpG, Xia escreveu.
Essencialmente, para sobreviver e se reproduzir, um patógeno como o SARS-CoV-2 precisa ser capaz de escapar dos combatentes imunológicos do hospedeiro e, nesse caso, significaria se livrar dos sites CpG que poderiam alertar as proteínas ZAP para o vírus.
Dos intestinos dos cães?
Infelizmente, existem poucos dados sobre exatamente quanto ZAP aparece em diferentes tecidos animais, disse Xia. Então, ele trabalhou para trás, procurando por coronavírus animais com baixos níveis de CpG. Ele encontrou um coronavírus que infecta principalmente o intestino canino e, assim, inferiu que o intestino do cão pode conter níveis adequados de ZAP para impulsionar a evolução viral dessa maneira.
“Apenas os canídeos parecem ter o tecido gerando CoVs com baixa CpG durante o meu estudo”, disse Xia. Se um precursor do SARS-CoV-2 violasse o intestino canino, isso teria “resultado em rápida evolução do vírus”, perdendo os locais de CpG e ficando mais bem equipado para infectar seres humanos, escreveu ele no jornal. Além dos baixos níveis de CpG, o artigo não observou outras semelhanças genéticas entre o SARS-CoV-2 e o coronavírus do cão, mas sugeriu que o intestino canino pode fornecer o ambiente certo para a evolução desses vírus.
Mas por que o intestino do cão? Algumas pesquisas sugerem que o mRNA do ZAP, que contém instruções para construir a proteína, aparece no pulmão e no cólon do cão, mas que concentrações mais altas se acumulam nos pulmões, disse Xia. Pode ser que um excesso de ZAP nos pulmões proteja o órgão dos coronavírus, enquanto as concentrações mais baixas de ZAP no cólon deixam o intestino aberto a infecções graves, embora haja razões para ser cauteloso em chegar a essa conclusão, disse Xia.
Mas essa hipótese faz sentido?
“Acho que os dados não corroboram essas conclusões”, disse Pleuni Pennings, professora assistente de ecologia e evolução da Universidade Estadual de San Francisco, que não participou do estudo, ao Live Science por e-mail. Pennings, cujo grupo de pesquisa examinou os níveis de CpG de muitos vírus, apontou várias fraquezas na lógica do estudo.
Evidência inconclusiva
Em um estudo de 2018 publicado na revista PLOS Genetics, Pennings pesquisou os níveis de CpG no vírus HIV e investigou como o patógeno evolui em indivíduos. Ela então conduziu um estudo semelhante de vários outros vírus – incluindo vírus da dengue, influenza e hepatite B e C – para saber com que frequência esses bichos perdem ou ganham locais de CpG por meio de mutações. Seu grupo descobriu que, em geral, mutações que adicionam sites CpG tendem a ser encontradas em amostras virais de pessoas com menos frequência do que mutações que removem sites CpG do genoma.
Mutações que criam CpG podem ser caras para os vírus, pois alertam o corpo para infecções, portanto, com o tempo, as forças evolutivas minimizam sua aparência, disse Pennings. Dito isto, muitos vírus ainda carregam sites de CpG, de modo que as mutações podem trazer algum benefício “mesmo que venha com um pequeno custo”, acrescentou. Portanto, o SARS-CoV-2 não é incomum dessa maneira.
“Existem muitos vírus com valores mais baixos de [CpG] que o SARS-CoV-2”, disse Pennings. “Quando você olha para todos os vírus, o valor [CpG] não é nada estranho”, disse ela.
Xia descobriu que o SARS-CoV-2 contém menos locais de CpG do que outros coronavírus transmitidos por animais e, assumindo que a descoberta é correta, levanta a questão de por que isso aconteceu, acrescentou ela.
Mas, mesmo que exista uma razão evolutiva para explicar por que o SARS-CoV-2 perdeu sites de CpG, essa razão evolutiva pode não dar ao vírus uma vantagem especial para infectar seres humanos, disse Pennings.
Em seu artigo, Xia observou que os estudos “mostraram uma associação entre diminuição da CpG nos genomas de RNA viral e aumento da virulência”, o que significa que vírus com baixo CpG aparecem associados a infecções mais graves. No entanto, apesar da evolução favorecer mutações que excluem sites de CpG, e há uma tendência geral de vincular menos sites de CpG a infecções mais graves “, isso não significa que vírus com baixo número de sites de CpG sejam necessariamente mais virulentos”, disse Pennings. Por exemplo, o vírus BK contém muito poucos locais de CpG e reside nos rins de cerca de 60% a 80% dos adultos, mas normalmente apenas desencadeia sintomas em pessoas imunossuprimidas, observou ela. (O vírus recebeu o nome das iniciais da primeira pessoa em que foi isolado.)
Se os níveis de CpG presentes no SARS-CoV-2 estiverem de alguma forma relacionados à gravidade da doença “, isso forneceria uma maneira eficiente para o desenvolvimento da vacina”, disse Xia. Nesse cenário hipotético, os cientistas poderiam eliminar os locais CpG do genoma do coronavírus em uma placa de laboratório, enfraquecendo o bug a ponto de poder ser incorporado com segurança em uma vacina. Mas até o momento, nenhuma correlação foi estabelecida entre a CpG e a gravidade relativa das infecções por SARS-CoV-2.
Vários coronavírus de pangolim incluídos no estudo de Xia também continham poucos locais de CpG, a par do SARS-CoV-2 e do vírus do morcego RaTG13. Dadas outras diferenças genéticas entre os coronavírus humanos e os pangolins, no entanto, o ancestral compartilhado entre o coronavírus com pangolins com baixo CpG e o SARS-CoV-2 provavelmente já existia há mais de 130 anos, disse Xia. “Esperamos que um progenitor da SARS-CoV-2 seja muito mais recente”, disse ele.
Mas os cães serviram como hospedeiro intermitente para o coronavírus? Neste ponto, há pouca evidência para sugerir isso.
Publicado em 18/04/2020 20h39
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