O vírus pode danificar tecidos pulmonares, hepáticos e renais cultivados em laboratório, o que pode explicar algumas complicações graves de COVID-19 em pessoas.
Os pesquisadores estão cultivando órgãos em miniatura no laboratório para estudar como o novo coronavírus destrói o corpo. Os estudos desses organoides estão revelando a versatilidade do vírus em invadir órgãos, dos pulmões ao fígado, rins e intestinos. Os pesquisadores também estão experimentando drogas nesses mini-tecidos para ver se essas terapias podem ser candidatas ao tratamento de pessoas.
Os médicos sabem de pacientes hospitalizados e autópsias que o SARS-CoV-2 pode ter um efeito devastador sobre os órgãos. Mas não está claro se parte desse dano é causado diretamente pelo vírus ou por complicações secundárias da infecção. Vários grupos estão usando estudos organoides para mostrar para onde o vírus viaja, quais células infecta e que dano causa.
“A beleza dos organoides é que eles se assemelham à verdadeira morfologia dos tecidos”, diz Thomas Efferth, biólogo celular na Universidade Johannes Gutenberg de Mainz, Alemanha.
Os virologistas geralmente estudam vírus usando linhas celulares ou células animais cultivadas em um prato1. Mas eles não modelam bem a infecção por SARS-CoV-2 porque não imitam o que acontece no corpo, dizem os pesquisadores.
Os organoides demonstram melhor o que o SARS-CoV-2 faz com os tecidos humanos, diz Núria Montserrat, bióloga de células-tronco do Instituto de Bioengenharia da Catalunha, em Barcelona, Espanha. Eles podem ser cultivados para incluir vários tipos de células e assumir a forma do órgão original em semanas, diz Montserrat. Eles também são mais baratos que os modelos animais e evitam as preocupações éticas que apresentam.
Mas os estudos de SARS-CoV-2 em organoides têm limitações, porque não refletem a interferência entre os órgãos que ocorrem no corpo, o que significa que os resultados ainda precisam ser validados em modelos animais e estudos clínicos, diz Bart Haagmans, virologista no Erasmus MC em Roterdã, na Holanda.
Respirado
Um dos principais insights dos organoides é o que o SARS-CoV-2 faz com as células do sistema respiratório, das vias aéreas superiores aos pulmões.
Kazuo Takayama, um biólogo de células-tronco da Universidade de Kyoto, Japão, e seus colegas desenvolveram organoides brônquicos com quatro tipos de células distintos, feitos de células congeladas da camada brônquica externa, ou epitélio. Quando sua equipe infectou os organoides com SARS-CoV-2, eles descobriram que o vírus tem como alvo principal células-tronco que reabastecem células no epitélio conhecido como células basais, mas não entram facilmente nas ‘células do clube’ protetoras e secretoras. A equipe, que publicou seu trabalho no bioRxiv, agora planeja estudar se o vírus pode se espalhar das células basais para outras células.
Nas vias aéreas superiores, o vírus pode entrar nos pulmões e causar insuficiência respiratória, uma grave complicação do COVID-19. Usando mini pulmões em um prato, Shuibing Chen, biólogo de células-tronco da Weill Cornell Medicine em Nova York, mostrou que algumas células morrem após serem infectadas e que o vírus induz a produção de proteínas conhecidas como quimiocinas e citocinas3, que pode desencadear uma resposta imune maciça. Muitas pessoas com COVID-19 grave experimentam uma reação imunológica conhecida como tempestade de citocinas, que pode ser mortal.
Mas Chen, que também postou seus resultados no bioRxiv, diz por que as células do pulmão estão morrendo nos pacientes continua sendo um mistério – seja por causa dos danos causados pelo vírus, destruição auto-induzida ou por ser devorado por células do sistema imunológico. “Sabemos que as células morrem, mas não sabemos como”, diz Chen, cuja abordagem para criar organoides era diferente da de Takayama. Em vez de criá-las a partir de células adultas, ela usou células-tronco pluripotentes que podem se transformar em qualquer tipo de célula do corpo. Os organoides cultivados dessa maneira podem incluir mais tipos de células, mas o resultado final é menos maduro e, portanto, pode não representar o tecido adulto, diz Chen, que agora está cultivando organoides do pulmão com células imunes.
Corrida de sangue
Dos pulmões, o SARS-CoV-2 pode se espalhar para outros órgãos, mas os pesquisadores não tinham certeza de como exatamente o vírus estava viajando até que Montserrat e seus colegas publicaram um estudo na Cell em maio4. Em experimentos com organoides, também feitos de células-tronco pluripotentes, eles mostraram que o SARS-CoV-2 pode infectar o endotélio – as células que revestem os vasos sanguíneos – o que permite que partículas virais vazem no sangue e circulem pelo corpo. Os relatórios de patologia de vasos sanguíneos danificados em pessoas com COVID-19 também apóiam essa hipótese, diz Josef Penninger, engenheiro genético da Universidade da Colúmbia Britânica em Vancouver, Canadá, e co-autor principal do estudo.
Estudos em organoides sugerem que, uma vez no sangue, o vírus pode infectar diretamente vários órgãos, incluindo o rim, dizem Penninger e Montserrat. Embora o vírus tenha infectado os organoides renais e algumas células tenham morrido, os pesquisadores não têm certeza se essa é a causa direta da disfunção renal observada em alguns pacientes.
Outro estudo em organoides do fígado descobriu que o vírus pode infectar e matar células que contribuem para a produção da bile, conhecidas como colangiócitos. Muitos pesquisadores pensaram que o dano hepático observado em pessoas com COVID-19 foi causado por uma resposta imune hiperativa ou efeitos colaterais de medicamentos, diz Bing Zhao, biólogo celular da Universidade Fudan em Shanghai, China, que publicou seus resultados em Protein & Cell. Seu trabalho “sugere que o vírus pode atacar diretamente o tecido do fígado, o que pode causar danos ao fígado”, diz Zhao.
O vírus também pode se replicar nas células que revestem o intestino delgado e grosso, conhecidas como enterócitos, de acordo com um estudo da Science que usou organoides intestinais.
Embora essas descobertas sejam esclarecedoras, o uso de organoides para estudar a interação vírus-hospedeiro está em sua infância, diz Haagmans, que desenvolveu os organoides intestinais. “É muito cedo para dizer o quanto eles são relevantes”, diz ele. Sistemas organoides mais complexos são necessários para entender melhor como o vírus interage com o sistema imunológico do corpo para causar danos, dizem os pesquisadores.
“Estamos bastante certos agora que o vírus que causa o COVID-19 pode infectar tecidos fora do pulmão e contribuir significativamente para a doença”, diz Penninger. Porém, resultados mais graves, como danos nos rins e no coração, provavelmente se devem a uma combinação de infecção viral e uma resposta imune excessiva, diz ele.
Cama para teste de drogas
Os cientistas também estão estudando se os organoides podem ser usados para modelar como as drogas reagem no corpo. A esperança é que os organoides possam ser usados para testar possíveis terapias com COVID-19, algumas das quais já foram encaminhadas para ensaios clínicos sem extensos testes em modelos de células e animais.
“Devido à sensibilidade ao tempo, muitos ensaios clínicos foram projetados com base no conhecimento prévio de outros coronavírus e lançados sem avaliação cuidadosa em sistemas modelo”, diz Chen. “Como resultado, muitos deles falharam.”
Chen examinou cerca de 1.200 medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para outras doenças e descobriu que o medicamento para câncer imatinibe suprimia o SARS-CoV-2 em organoides pulmonares. Desde então, foram lançados vários ensaios clínicos em humanos do medicamento como tratamento para o COVID-19.
Outros grupos também estão testando drogas existentes contra o coronavírus em organoides, com algum sucesso. “Só saberemos no final deste processo qual é o valor preditivo desses sistemas para testar a eficácia dos medicamentos”, diz Haagmans. “Este é um processo de longo prazo.”
Publicado em 24/06/2020 18h53
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