Uma nova forma de memória imunológica que foi ignorada por um século amplia os benefícios das vacinas. Pode ser útil para acabar com a pandemia de COVID-19.
Laboratórios de todo o mundo estão em uma corrida de alto nível para criar vacinas que possam ajudar a acabar com a pandemia de COVID-19. Mais discretamente, no entanto, outros cientistas estão investigando se uma vacina que já está em uso há décadas também pode conferir algum nível de proteção.
Análises recentes de dados epidemiológicos globais por várias equipes nos Estados Unidos e em Israel descobriram que em locais com taxas mais altas de vacinação contra tuberculose pelo bacilo Calmette-Guérin (BCG), a disseminação de COVID-19 é mais lenta e as taxas de mortalidade pandêmica são menores. E em um pequeno estudo relatado em um preprint em 11 de agosto, funcionários do hospital que receberam uma vacina de reforço BCG em março não tiveram nenhum caso de infecção por COVID-19, enquanto a taxa de infecção foi de 8,6% em um grupo não vacinado comparável.
As vacinas não deveriam funcionar assim, pelo menos de acordo com a imunologia clássica. A bactéria da tuberculose e o vírus da pandemia SARS-CoV-2 são patógenos completamente diferentes e as vacinas são, por definição, altamente específicas. Sua especificidade está relacionada aos seus efeitos duradouros, porque as vacinas envolvem o ramo adaptativo do sistema imunológico – os linfócitos B e T e os anticorpos que reconhecem um determinado patógeno. Alguns desses linfócitos se tornam “células de memória” que persistem por meses ou anos, equipando o corpo para desenvolver respostas mais rápidas e mais fortes caso o patógeno volte.
“Durante muito tempo, pensou-se que essa é a única maneira pela qual uma resposta imunológica se lembra de uma infecção, por meio desses linfócitos de memória”, disse Mihai Netea, clínico e especialista em doenças infecciosas da Universidade Radboud, na Holanda.
Netea é uma das cientistas que desafia esse dogma. Ele chamou a atenção para décadas de evidências de estudos epidemiológicos, bem como pesquisas de laboratório em ratos, plantas e invertebrados, todos os quais sugerem que a memória imunológica pode funcionar de uma forma que ele descreveu em 2011 como “imunidade treinada”.
A imunidade treinada é uma forma de memória exibida pelo sistema imunológico inato – um ramo muito mais antigo e menos estudado de nossas defesas que evoluiu há mais de meio bilhão de anos, antes que os vertebrados e o sistema imunológico adaptativo existissem. Nos últimos anos, os pesquisadores começaram a aprender como as células imunes inatas, que são bastante inespecíficas e de vida curta, se lembram de antigos invasores. Trabalhos recentes também encontraram evidências de que as manifestações patológicas da imunidade treinada podem estar envolvidas em algumas doenças inflamatórias crônicas e distúrbios neurodegenerativos. E em um estudo da Cell Host & Microbe de 12 de agosto, uma equipe internacional que incluiu Netea revelou como a vacina BCG traz benefícios mais amplos para a saúde ao estimular a imunidade treinada.
“Isso é loucura”
A introdução de Netea à imunidade treinada veio em 2010, quando um estudante estagiário em seu laboratório estava estudando como as vacinas moldam a resposta imunológica. Trabalhando com sangue de voluntários coletados antes e depois das injeções de BCG, o estudante misturou as amostras com o micróbio da tuberculose, Mycobacterium tuberculosis. As amostras das pessoas vacinadas reagiram positivamente, conforme o esperado. Como controle negativo, ela também misturou algumas amostras com a levedura Candida albicans, um patógeno irrelevante que as amostras deveriam ter ignorado.
Exceto que eles não fizeram. Amostras dos primeiros cinco voluntários reagiram tanto à tuberculose quanto à Candida. Quando Netea viu as respostas indiscriminadas das cinco primeiras amostras, disse ao aluno: “Talvez seja um erro. Basta fazer os próximos cinco e tomar cuidado para não colocar TB duas vezes.”
Mas aconteceu a mesma coisa: as amostras reagiram a ambos os patógenos. “Isso é loucura”, Netea lembra de ter dito. “Algo está errado.”
Desconcertado, ele vasculhou a literatura científica. Para sua surpresa, ele encontrou alguns relatórios descrevendo esse tipo de proteção cruzada imunológica. Ao longo da história da imunização, remontando à introdução da vacina contra a varíola nos anos 1800, alguns cientistas notaram que as imunizações pareciam proteger mais do que a doença para a qual foram projetadas.
Por exemplo, na década de 1920, era relativamente comum que crianças no norte da Suécia morressem nos primeiros anos. Mas entre as crianças que receberam a vacina BCG ao nascer, a taxa de mortalidade foi dois terços mais baixa – um resultado curioso, visto que a tuberculose geralmente atinge mais tarde na vida. O líder do estudo, o médico Carl Näslund, especulou sobre isso em um artigo de 1932: “Somos tentados a explicar essa mortalidade muito baixa entre crianças vacinadas pela ideia de que a vacina BCG provoca uma imunidade inespecífica”, escreveu ele.
Esse palpite encontrou confirmação décadas depois. Começando na década de 1970 e continuando no início de 2000, estudos epidemiológicos dos pesquisadores dinamarqueses Peter Aaby e Christine Stabell Benn descobriram que crianças vacinadas contra sarampo na Guiné-Bissau e em outros países em desenvolvimento tiveram mortalidade cerca de 70% menor do que crianças não vacinadas – embora sarampo em si não causou mais do que 10-15% das mortes. Os dados coletados na África Ocidental e em outros lugares durante a década de 1990 também construíram um caso de que a vacinação BCG, além de prevenir a tuberculose, protegia as pessoas de um amplo conjunto de infecções.
No final da década de 1980, pesquisadores na Itália liderados por Antonio Cassone, da Universidade de Perugia, começaram a descobrir quais células eram responsáveis por essa proteção cruzada. A infecção de camundongos com uma cepa enfraquecida de levedura não apenas os protegeu contra leveduras mais patogênicas, mas também os ajudou a combater bactérias Staphylococcus aureus não relacionadas. Usando drogas para desativar seletivamente conjuntos de células do sistema imunológico nos animais, os pesquisadores atribuíram a proteção inespecífica aos glóbulos brancos chamados macrófagos. E essa conclusão representou um verdadeiro enigma para os imunologistas.
Ao contrário dos linfócitos B e T, que levam semanas para desdobrar suas armas de alta precisão de imunidade adaptativa, os macrófagos são como tropas de choque que avançam para um campo de batalha, acenando porretes contra todos os inimigos. Os linfócitos têm receptores que respondem a detalhes moleculares requintados de patógenos específicos, mas macrófagos, células natural killer (NK), neutrófilos e outras células do sistema imunológico inato dependem de uma abordagem mais direta e genérica. Eles são equipados com conjuntos de “receptores de reconhecimento de padrões” que reconhecem características moleculares comuns a muitos patógenos ou células danificadas.
Por causa dessas diferenças, as células imunes inatas podem atacar rapidamente intrusos indesejáveis e tecidos doentes. Isso pode ganhar tempo para as células B e T do sistema imunológico adaptativo se multiplicarem em um exército que pode desferir um ataque mais preciso e devastador, se necessário. Mais tarde, alguns desses linfócitos permanecem no sangue e na linfa como células de memória, prontos para renovar a carga se o patógeno reaparecer meses ou anos depois. “É nessa memória muito forte que baseamos as vacinas”, disse Netea.
Como as células T e B existem apenas em vertebrados, os cientistas acreditavam que a memória imunológica também era exclusiva deles. Parecia que as espécies de invertebrados poderiam sobreviver apenas com respostas imunológicas inatas, uma vez que os animais geralmente não viviam muito tempo e podiam se reproduzir com rapidez suficiente para compensar as mortes por doenças.
E permanecia este mistério: se os macrófagos eram células indiscriminadas que faziam pouco mais do que engolir material estranho, como poderiam ser responsáveis pelo efeito duradouro e amplamente protetor que os pesquisadores italianos estavam vendo em seus experimentos? Não parecia fazer sentido, especialmente porque os macrófagos vivem apenas por alguns dias ou semanas.
Esse enigma da memória imunológica que desafiava as percepções gerais permaneceu sem resposta na literatura científica, percebeu Netea. “Quando não entendemos algo, tendemos a esquecer”, disse ele. “É por isso que alguns dos estudos foram esquecidos. Mas eles eram importantes.”
Provas de Invertebrados
Netea também viu evidências de que uma memória imunológica heterodoxa pode surgir em lugares ainda menos prováveis. A literatura contém relatos de comportamento semelhante ao da memória em plantas e invertebrados – organismos sem células imunes adaptativas.
Um desses relatórios foi um artigo histórico de 2003 da Nature do biólogo evolucionista Joachim Kurtz, então no Instituto Max Planck de Limnologia na Alemanha, e sua aluna de mestrado Karoline Franz. Kurtz e Franz descobriram que minúsculos crustáceos chamados copépodes melhoravam em repelir larvas de tênias parasitas com a exposição repetida – mas os resultados eram inconsistentes. Os pesquisadores perceberam que uma variável era a origem dos parasitas. Será que, pensou Kurtz, os copépodes se tornaram mais resistentes às tênias da mesma família?
A visão prevalecente na época era que o sistema imunológico dos invertebrados era incapaz de tal discernimento. Ainda assim, em uma nova rodada de experimentos, os copépodes resistiram melhor às tênias irmãs do que às menos aparentadas. “Era contra o dogma”, disse Kurtz, que agora dirige um grupo de pesquisa na Universidade de Münster.
Aquele artigo de 2003, intitulado “Evidência de memória na imunidade aos invertebrados”, irritou alguns imunologistas. “Eles disseram que a “memória imunológica” ocorre apenas quando você tem um sistema imunológico adaptativo, o que significa que você tem linfócitos e anticorpos” disse Kurtz. “Dissemos, bem, “memória” é mais como um termo mais amplo.”
Lewis Lanier, um imunologista da Universidade da Califórnia, em San Francisco, pode simpatizar. Seu laboratório ganhou as manchetes em 2009, mostrando que, em ratos, as células NK podem aprender com a experiência anterior. Como o trabalho de Kurtz, o artigo da UCSF virou cabeças ao atribuir propriedades semelhantes à memória a células imunológicas simples que carecem dos diversos receptores de antígenos das células B e T. Alguns pesquisadores “argumentariam comigo sobre a palavra ‘memória’, mas todos estavam convencidos de que a célula NK lembrava de seu passado e funcionava melhor quando encontrou o vírus pela segunda ou terceira vez”, disse Lanier. “Que eles não contestaram.”
Como funciona a imunidade treinada
A aparente heresia desses relatos de memória em sistemas imunológicos de invertebrados e células NK de camundongo pavimentou o caminho para a proposta de Netea de 2011 na Cell Host & Microbe de que o sistema imunológico inato exibe imunidade treinada como um tipo de memória de infecções anteriores. Seu artigo no Proceedings of the National Academy of Sciences no ano seguinte foi além, mostrando que as mudanças epigenéticas são responsáveis por esse treinamento. Quando macrófagos e outras células imunes inatas respondem a patógenos, seu DNA recebe modificações epigenéticas que tornam mais fácil ativar os genes que direcionam a célula para fazer receptores de reconhecimento de padrões e proteínas que combatem doenças. As alterações no DNA agem como marcadores que ajudam as células a recuperar rapidamente essas instruções genômicas e executá-las – não apenas “para a infecção que você viu pela primeira vez, mas para qualquer infecção”, disse Netea.
Portanto, se o patógeno retornar, a célula já estará preparada para responder mais rápido. Além disso, quando as células imunes inatas se dividem, elas passam esses marcadores de DNA epigenéticos para sua progênie. É assim que a memória treinada pode persistir enquanto depende de células que parecem ter vida curta: o registro da experiência de combate a patógenos é passado de uma geração de células para a seguinte.
Vários tipos de memória imunológica, incluindo alguns com mecanismos semelhantes à imunidade treinada, provavelmente também ajudaram os invertebrados a sobreviver. E sem os estudos anteriores em invertebrados, “as pessoas provavelmente não teriam procurado esses efeitos da memória no sistema imunológico inato”, disse Kurtz. Mas os pesquisadores que estudam invertebrados “não tinham os mecanismos. Os imunologistas de vertebrados, uma vez que perceberam a existência de tal fenômeno, têm todas as ferramentas para estudar os mecanismos com muito mais detalhes do que poderíamos fazer.”
Embora a imunidade treinada tenha sido originalmente proposta para descrever como as células imunes inatas lembram de encontros anteriores com patógenos, o fenômeno está aparecendo em células que não são tradicionalmente vistas como parte do sistema imunológico. Em um estudo com camundongos em 2017, por exemplo, feridas cicatrizaram mais rápido em animais que foram previamente expostos a um estimulante inflamatório. A proteção foi conferida por células-tronco epiteliais.
Também está começando a parecer que a imunidade treinada não se limita a oferecer proteção puramente genérica para o corpo. Em junho passado, na Science, Martin Oberbarnscheidt e Fadi Lakkis da Universidade de Pittsburgh, Xian Li do Houston Methodist Research Institute e seus colegas relataram que macrófagos e alguns outros glóbulos brancos podem desenvolver memórias para infecções relacionadas a proteínas do complexo de histocompatibilidade principais específicas, que o sistema imunológico adaptativo usa para reconhecer as células do próprio corpo. Os pesquisadores propuseram que a imunidade treinada poderia ser um fator esquecido na rejeição de tecidos transplantados.
Seus resultados e outros apontam para uma possível desvantagem da imunidade treinada: alguns cientistas acreditam que essa sensibilidade aumentada no sistema imunológico inato pode aumentar a suscetibilidade de um organismo a doenças autoimunes e hiperproliferativas, como o câncer. (Netea, por outro lado, acredita que a vacina BCG pode oferecer alguma proteção contra o câncer, então o júri ainda não decidiu.) Outra pesquisa sugere que a imunidade treinada também pode contribuir para a inflamação crônica associada à neurodegeneração relacionada à idade e ao fígado crônico doença, diabetes tipo 2 e outras doenças associadas à dieta ocidental.
A conexão da imunidade treinada com a possível proteção COVID-19 por meio da vacina BCG, entretanto, é atualmente o que chama a atenção. No mês passado, Netea e uma equipe de pesquisadores na Alemanha, Dinamarca, Austrália e Holanda publicaram os resultados de suas pesquisas sobre como a vacina BCG induz imunidade treinada. Eles descobriram que a vacinação configura mudanças epigenéticas não apenas nos glóbulos brancos que circulam pelo corpo, mas também nos progenitores das células da medula óssea que produzem substitutos.
O que ainda é incerto é se esta imunidade treinada de BCG (ou outras vacinas) pode ser aproveitada para retardar a pandemia de COVID-19. Como Netea e Alberto Mantovani, da Universidade Humanitas, notaram em um comentário para o The New England Journal of Medicine publicado na semana passada, ainda não é recomendado o uso da vacina BCG para prevenir ou tratar COVID-19 fora dos ensaios clínicos. Esses testes estão em andamento: milhares de profissionais de saúde nos Estados Unidos, Holanda, Austrália e outros lugares estão arregaçando as mangas para ver se ficam menos propensos a contrair o vírus depois de receber a vacina BCG. Esses estudos estão programados para serem concluídos ao longo de cerca de um ano e meio. Até então, algumas vacinas direcionadas especificamente ao coronavírus podem estar disponíveis. Mas cada pedaço de proteção ainda pode ser valioso – e bom saber sobre futuras pandemias.
Publicado em 19/09/2020 01h50
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