Créditos: Imagem: CDC; Christine Daniloff, MIT
Um estudo computacional mostra que dezenas de mutações ajudam a proteína de pico do vírus a evitar anticorpos que visam o SARS-CoV-2.
Um novo estudo do MIT sugere que as dezenas de mutações na proteína spike da variante Omicron ajudam a evitar todas as quatro classes de anticorpos que podem atingir o vírus SARS-CoV-2 que causa o Covid-19.
Isso inclui anticorpos gerados por pessoas vacinadas ou previamente infectadas, bem como a maioria dos tratamentos de anticorpos monoclonais que foram desenvolvidos, diz Ram Sasisekharan, Professor Alfred H. Caspary de Engenharia Biológica e Ciências e Tecnologia da Saúde (HST) no MIT.
Usando uma abordagem computacional que lhes permitiu determinar como os aminoácidos mutantes da proteína do pico viral influenciam os aminoácidos próximos, os pesquisadores conseguiram obter uma visão multidimensional de como o vírus evita anticorpos. De acordo com Sasisekharan, a abordagem tradicional de examinar apenas as alterações na sequência genética do vírus reduz a complexidade da superfície tridimensional da proteína spike e não descreve a complexidade multidimensional das superfícies das proteínas às quais os anticorpos estão tentando se ligar.
“É importante obter uma imagem mais abrangente das muitas mutações observadas no Omicron, especialmente no contexto da proteína spike, já que a proteína spike é vital para a função do vírus e todas as principais vacinas são baseadas nessa proteína”, ele diz. “Há uma necessidade de ferramentas ou abordagens que possam determinar rapidamente o impacto de mutações em novas variantes de vírus preocupantes, especialmente para SARS-CoV-2”.
Sasisekharan é o autor sênior do estudo, que aparece esta semana na Cell Reports Medicine. O principal autor do artigo é o estudante de pós-graduação do MIT HST Nathaniel Miller. O associado técnico Thomas Clark e o cientista pesquisador Rahul Raman também são autores do artigo.
Embora o Omicron seja capaz de evitar a maioria dos anticorpos até certo ponto, as vacinas ainda oferecem proteção, diz Sasisekharan.
“O que é bom sobre as vacinas é que elas não apenas geram células B, que produzem a resposta monoclonal [anticorpo], mas também células T, que fornecem formas adicionais de proteção”, diz ele.
Fuga de anticorpos
Depois que a variante Omicron surgiu em novembro passado, Sasisekharan e seus colegas começaram a analisar sua proteína de pico trimérico usando um método de modelagem computacional baseado em rede que eles desenvolveram originalmente há vários anos para estudar a proteína de pico de hemaglutinina em vírus da gripe. Sua técnica permite determinar como as mutações na sequência genética estão relacionadas no espaço tridimensional por meio de uma rede de interações inter-aminoácidos que impactam criticamente a estrutura e a função da proteína viral.
A abordagem dos pesquisadores, conhecida como análise de rede de interação de aminoácidos, avalia como um aminoácido mutado pode influenciar aminoácidos próximos, dependendo de quão “rede” eles estão ? uma medida de quanto um determinado aminoácido interage com seus vizinhos. Isso produz informações mais ricas do que simplesmente examinar mudanças individuais no espaço de sequência de aminoácidos unidimensional, diz Sasisekharan.
“Com a abordagem de rede, você está olhando para esse resíduo de aminoácido no contexto de sua vizinhança e ambiente”, diz ele. “Quando começamos a nos afastar do espaço de sequência unidimensional em direção ao espaço de rede multidimensional, ficou evidente que as informações críticas sobre a interação de um aminoácido em seu ambiente tridimensional na estrutura da proteína são perdidas quando você olha apenas para o espaço de sequência unidimensional.”
O laboratório de Sasisekharan já havia usado essa técnica para determinar como mutações na proteína hemaglutinina de um vírus da gripe aviária poderiam ajudá-lo a infectar pessoas. Nesse estudo, ele e seu laboratório identificaram mutações que poderiam alterar a estrutura da hemaglutinina para que ela pudesse se ligar a receptores no trato respiratório humano.
Quando o Omicron surgiu, com cerca de três dúzias de mutações na proteína spike, os pesquisadores decidiram usar rapidamente seu método para estudar a capacidade da variante de escapar de anticorpos humanos. Eles concentraram sua análise no domínio de ligação ao receptor (RBD), que é a parte da proteína spike alvo dos anticorpos. O RBD também é a parte da proteína viral que se liga aos receptores ACE2 humanos e permite que o vírus entre nas células.
Usando sua abordagem de modelagem de rede, os pesquisadores estudaram como cada uma das mutações no RBD altera a forma da proteína e afeta suas interações com quatro classes de anticorpos humanos que visam SARS-CoV-2. Os anticorpos de classe 1 e 2 têm como alvo o sítio RBD que se liga ao receptor ACE2, enquanto os anticorpos de classe 3 e 4 se ligam a outras partes do RBD.
Os pesquisadores compararam a variante Omicron com o vírus SARS-CoV-2 original, bem como as variantes Beta e Delta. As variantes Beta e Delta têm mutações que as ajudam a escapar dos anticorpos das classes 1 e 2, mas não das classes 3 e 4. Omicron, por outro lado, tem mutações que afetam a ligação de todas as quatro classes de anticorpos.
“Com o Omicron, você pode ver um número significativo de sites sendo perturbados em comparação com Beta e Delta”, diz Sasisekharan. “Da cepa original à cepa Beta e depois à cepa Delta, há uma tendência geral para uma maior capacidade de escapar.” Essas perturbações permitem que o vírus evite não apenas os anticorpos gerados pela vacinação ou infecção anterior por SARS-CoV-2, mas também muitos dos tratamentos com anticorpos monoclonais que as empresas farmacêuticas desenvolveram.
À medida que os pacientes começaram a aparecer com infecções por Omicron, pesquisadores e empresas farmacêuticas procuraram orientar o tratamento, prevendo quais anticorpos tinham maior probabilidade de manter sua eficácia contra a nova variante.
Com base em sua sequência unidimensional e análises de mutação de ponto único, as empresas farmacêuticas acreditavam que seus anticorpos monoclonais provavelmente se ligariam ao Omicron e não perderiam nenhuma potência. No entanto, quando os dados experimentais se tornaram disponíveis, a variante Omicron escapou substancialmente dos anticorpos monoclonais conhecidos como ADG20, AZD8895 e AZD1061, conforme previsto pelas análises de rede neste estudo, enquanto a atividade do anticorpo monoclonal S309 também foi reduzida em três vezes .
Além disso, o estudo revelou que algumas das mutações na variante Omicron tornam mais provável que o RBD exista em uma configuração que facilite a captura do receptor ACE2, o que pode contribuir para sua maior transmissibilidade.
Os pesquisadores planejam usar as ferramentas descritas neste artigo para analisar futuras variantes de preocupação que possam surgir.
Alvos da vacina
As descobertas do novo estudo podem ajudar a identificar regiões do RBD que podem ser alvo de futuras vacinas e anticorpos terapêuticos. O laboratório Sasisekharan desenvolveu anteriormente um anticorpo terapêutico que neutralizava potente e especificamente o vírus Zika, visando uma proteína de superfície do envelope altamente conectada do vírus Zika. Sasisekharan espera identificar locais de RBD onde as mutações seriam prejudiciais ao vírus SARS-CoV-2, tornando mais difícil para o vírus escapar de anticorpos que visam essas regiões.
“Nossa esperança é que, à medida que entendemos a evolução viral, possamos aprimorar as regiões onde achamos que qualquer perturbação causaria instabilidade ao vírus, para que fossem os calcanhares de Aquiles e locais mais eficazes para atingir”, ele diz.
Para criar tratamentos de anticorpos mais eficazes, Sasisekharan acredita que pode ser necessário desenvolver coquetéis de anticorpos que visam diferentes partes da proteína spike. Essas combinações provavelmente precisariam incluir anticorpos de classe 3 e 4, que parecem oferecer menos rotas de fuga para o vírus evitá-los, diz ele.
A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health e pela Singapore-MIT Alliance for Research and Technology.
Publicado em 04/02/2022 05h56
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