Como um sábio erudito observou recentemente, “agora todo mundo é virologista”. Para as muitas pessoas cujo interesse pela biologia começou e terminou com “a mitocôndria é a força motriz da célula”, um segundo axioma pode agora ser oferecido, a saber, que o vírus é o ladrão de poder. Em outras palavras, o que a mitocôndria dá, o vírus leva embora.
É somente por meio da capacidade oxidativa maciça das mitocôndrias que as células do sistema imunológico podem gerar energia suficiente em um período de tempo suficientemente curto para alimentar uma resposta imunológica eficaz. Essa resposta inclui enormes projetos de construção de curto prazo, onde ondas em cascata de fatores de sinalização, anticorpos e os exércitos de clones que os bombeiam são rapidamente agrupados. É esse mesmo poder que um vírus sequestra ao ganhar entrada em uma célula para usar para copiar, transcrever e traduzir seus genomas (nem sempre nessa ordem específica) para se replicar quase exponencialmente e se propelir pelo corpo em geral.
Portanto, não deveria ser surpresa que mitocôndrias e vírus estejam, pelo menos em um sentido molecular, muito bem cientes um do outro. Por exemplo, foi demonstrado que a proteína acessória Orf9b de SARS-CoV-2 interage com a proteína de transporte mitocondrial TOM70, enquanto Orf9c interage com o complexo respiratório I. A proteína não estrutural 2 (NSP2) foi localizada em proibitinas nucleares e mitocondriais que por sua vez, formam um anel de 16-20 subunidades na membrana interna. Acredita-se que as proibições também atuem como receptores virais para os vírus Chikungunya e Dengue 2.
Em um artigo publicado recentemente na revista Frontiers in Aging Neuroscience, pesquisadores da Texas Tech University exploram a ideia de que alguns vírus, incluindo o SARS-CoV-2, podem até mesmo se replicar em estruturas derivadas da mitocôndria. Os autores dizem “derivado da mitocôndria” porque na ausência de imagem dinâmica completa da formação de vesículas de membrana dupla (DMV) dentro das inclusões associadas de mitocôndrias, retículo endoplasmático (ER), golgi e vírus, as ações necessárias que aparentemente devem ocorrer para o vírus para completar seu ciclo de vida só pode ser inferido.
Mitocôndrias intimamente associadas ao ER, onde são envolvidas por anéis externos de moléculas de peptídeo relacionado à dinamina contrátil (DRP1) que as comprimem em diâmetros pequenos o suficiente para que a fusão espontânea e brotamento ocorram. Os autores observam que no SARS-CoV-1 original, o ORF-9b aumenta a fusão mitocondrial e reduz os níveis de Drp1. Gerar DMVs embalados com seus próprios nucleoides de mtDNA, que então se fundem com a membrana plasmática da célula, é um negócio importante para as mitocôndrias. Exportar essas iscas altamente imunogênicas é uma forma de os glóbulos brancos sacrificarem os seus próprios, em certo sentido, para aumentar as respostas imunológicas. Tudo isso soa um pouco familiar – durante seu ciclo de vida, os vírus SARS devem revestir seu próprio material genético em uma forma de membrana dupla adequada antes de iniciar seu diário transcelular.
Em outro artigo publicado recentemente na Scientific Reports, Pinchas Cohen e sua equipe compararam as interações mitocondrial-COVID com as de outros vírus, incluindo vírus sincicial respiratório, vírus da influenza A sazonal e vírus da parainfluenza humana 3. Um achado importante foi aquele no SARS-CoV- 2, os níveis dos componentes do complexo respiratório I foram reduzidos. A atividade reduzida do complexo I também pode reduzir os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS). Os autores descrevem como a imunidade inata do hospedeiro é regulada por proteínas de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS). Em condições normais, esses MAVs interagem com fatores de fusão mitocondrial, como MFN2. No entanto, após a infecção, as mitocôndrias são amarradas ao ER por MFN-2, após o que o MAVS interage com quinases importantes, a saber, quinase 1 de ligação de TANK, IKKA e IKKB.
Outra nova pesquisa mostra que o vírus SARS-CoV-2 pode ir ainda mais longe, sugerindo que nas células mononucleares do sangue periférico de pacientes com COVID-19, o vírus manipula deliberadamente as funções metabólicas da mitocôndria em seu próprio benefício. Em particular, os autores mostram aumentos na mitoquina FGF-21 e também aumentos na glicólise. Eles propõem que, uma vez que o FGF-21 se correlaciona com a gravidade da doença, ele poderia servir como um biomarcador para a disfunção mitocondrial relacionada ao COVID-19. Uma vez que as mitocôndrias desempenham um papel fundamental no início e no desenvolvimento da tempestade de citocinas, as vias mitocondriais específicas nas células do sistema imunológico podem ser direcionadas clinicamente.
Para se ter mais perspectiva, vale a pena mencionar alguns outros detalhes importantes sobre o genoma do SARS-CoV-2. Com cerca de 30 kilobases de comprimento, tem o dobro do tamanho do mtDNA e mais de três vezes o tamanho do genoma do HIV. O HIV também é um vírus de RNA de sentido positivo; no entanto, é de fita dupla e se integra ao genoma da célula hospedeira. Embora o SARS-CoV-2 normalmente complete seu ciclo de vida no citoplasma, algumas evidências recentes sugerem que ele também pode ser transcrito reversamente e integrado ao DNA nuclear. Enquanto o mtDNA normalmente é inteiramente circulatizado (exceto talvez em algumas células do músculo cardíaco), o SARS-CoV-2 pode às vezes ser circularizado em circRNAs de muitos tamanhos diferentes, embora as implicações disso sejam desconhecidas. Como o DNA nuclear do hospedeiro e o mtDNA, o genoma SARS-CoV-2 também contém formações G quadruplex exclusivas. Essas formações estruturais frequentemente enigmáticas em repetições específicas de guanina também são alvos terapêuticos em potencial.
Nenhum gabinete de curiosidades do SARS estaria completo sem alguma ode ao ainda inexplicável local de clivagem da furina (FCS). Embora algumas teorias de recombinação tenham sido comentadas, o mecanismo real ainda é uma questão em aberto. Para obter inspiração para responder a essa pergunta incômoda, oferecemos o charmoso e agora famoso vídeo de instruções sobre genética do Cambridge iGEM Institute.
Publicado em 15/01/2021 20h57
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