Uma equipe internacional de pesquisadores quer encontrar pessoas que sejam geneticamente resistentes ao SARS-CoV-2, na esperança de desenvolver novos medicamentos e tratamentos.
Imagine nascer naturalmente resistente ao SARS-CoV-2 e nunca ter que se preocupar em contrair COVID-19 ou espalhar o vírus. Se você tem esse superpoder, os pesquisadores querem conhecê-lo, para inscrevê-lo em seu estudo.
Conforme descrito em um artigo na Nature Immunology deste mês, uma equipe internacional de cientistas lançou uma busca global por pessoas que são geneticamente resistentes à infecção pelo vírus pandêmico. A equipe espera que a identificação dos genes que protegem esses indivíduos possa levar ao desenvolvimento de drogas bloqueadoras de vírus que não apenas protejam as pessoas contra o COVID-19, mas também as impeçam de transmitir a infecção.
“É uma ideia fantástica”, diz Mary Carrington, imunogeneticista do Laboratório Nacional Frederick para Pesquisa do Câncer em Bethesda, Maryland. “Realmente, uma coisa sábia a se fazer.”
Mas o sucesso não é garantido. Se houver resistência genética ao coronavírus SARS-CoV-2, pode haver “apenas um punhado” de pessoas com essa característica, diz Isabelle Meyts, imunologista pediátrica e médica da Universidade Católica de Leuven, na Bélgica, que faz parte do consórcio por trás do esforço.
“A questão é como encontrar essas pessoas”, diz Sunil Ahuja, especialista em doenças infecciosas do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio. “É muito desafiador. Isto não é para os fracos de coração.”
Casais discordantes
No entanto, os autores do estudo, incluindo Evangelos Andreakos, imunologista da Fundação de Pesquisa Biomédica da Academia de Atenas, dizem estar confiantes em rastrear sua presa. “Mesmo que identifiquemos um, será realmente importante”, diz ele.
O primeiro passo é restringir a busca às pessoas que foram expostas, sem proteção, a uma pessoa doente por um período prolongado, e não testaram positivo ou montaram uma resposta imunológica contra o vírus. De particular interesse são as pessoas que dividiram a casa e a cama com um parceiro infectado – pares conhecidos como casais discordantes.
A equipe de coautores de 10 centros de pesquisa em todo o mundo, do Brasil à Grécia, já recrutou cerca de 500 candidatos potenciais, que podem se enquadrar nesses critérios. E desde a publicação de seu artigo há menos de 2 semanas, outras 600 pessoas, incluindo algumas da Rússia e da Índia, entraram em contato com eles, se nomeando como possíveis candidatos.
A resposta foi uma verdadeira surpresa, diz Jean-Laurent Casanova, geneticista e co-autor do estudo na Universidade Rockefeller em Nova York. “Não pensei por um segundo que as próprias pessoas, expostas e aparentemente não infectadas, nos contatariam.”
A meta é ter pelo menos 1.000 recrutas; Andreakos diz que já começou a analisar os dados.
Um grande desafio pela frente
Mas os pesquisadores podem ter uma tarefa quase impossível, dadas as dificuldades de provar que os candidatos foram altamente expostos ao vírus, argumenta Ahuja. Eles terão que confirmar que o parceiro doente estava liberando altas doses do vírus vivo quando o casal interagia intimamente.
Casais discordantes não são incomuns, mas é raro encontrar aqueles que atendem a esses critérios e tenham sido testados regularmente, diz ele. O fato de que muitas pessoas já foram vacinadas, potencialmente mascarando qualquer resistência genética ao vírus, limita ainda mais o número de pessoas a serem estudadas, acrescenta Ahuja.
Depois de identificar os possíveis candidatos, os pesquisadores vão comparar os genomas dos indivíduos com os de pessoas que foram infectadas, em busca de genes associados à resistência. Quaisquer genes contendores serão estudados em modelos de células e animais para confirmar uma ligação causal à resistência e estabelecer o mecanismo de ação.
A equipe de Casanova identificou anteriormente mutações raras que tornam as pessoas mais suscetíveis a COVID-19 grave, mas os pesquisadores agora estão mudando de suscetibilidade para resistência.
Em pesquisas genéticas chamadas de estudos de associação de todo o genoma (GWAS), outros grupos vasculharam o DNA de dezenas de milhares de pessoas em busca de alterações de nucleotídeo único – que normalmente têm apenas um efeito biológico fraco – e identificaram alguns possíveis candidatos associados à redução suscetibilidade à infecção.
Um deles é encontrado no gene responsável pelo grupo sanguíneo tipo O, mas seu efeito protetor é pequeno, diz Carrington, e não está claro como é conferido.
Mecanismos de resistência
Os pesquisadores por trás do novo projeto levantaram a hipótese do tipo de mecanismo de resistência que podem encontrar. O mais óbvio pode ser que algumas pessoas não têm um receptor ACE2 em funcionamento, que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células. Em um GWAS, publicado como um preprint e, portanto, não revisado por pares, os pesquisadores identificaram uma possível ligação entre uma mutação rara que provavelmente reduz a expressão do gene ACE2 e um risco diminuído de infecção.
Esse tipo de mecanismo já havia sido observado com o HIV, o vírus por trás da AIDS. No início da década de 1990, Ahuja e Carrington se envolveram em trabalhos que ajudaram a identificar uma mutação rara que desabilita o receptor CCR5 nos glóbulos brancos, evitando que o HIV entre neles.
“Esse conhecimento foi muito útil”, diz Carrington. Isso levou a uma classe de drogas bloqueadoras do HIV e duas pessoas também foram aparentemente inocentadas do HIV após receberem transplantes de medula óssea de doadores com duas cópias dos genes resistentes.
Outras pessoas resistentes ao SARS-CoV-2 podem ter respostas imunológicas muito poderosas, especialmente nas células que revestem o interior do nariz. Andreakos diz que algumas pessoas podem ter mutações que aumentam os genes que impedem o vírus de se replicar e reembalar em novas partículas virais, ou que quebram o RNA viral na célula.
Apesar dos desafios que tem pela frente, ele está otimista em descobrir pessoas que são naturalmente resistentes. “Estamos confiantes de que os encontraremos”, diz ele.
Publicado em 01/11/2021 08h31
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