Novas imagens de pacientes com Alzheimer demonstram como uma proteína reveladora se espalha por todo o cérebro com base no fenótipo da doença, ou seja, se a condição é dominada por esquecimento ou atrofia em uma região específica do cérebro. A pesquisa oferece uma série de pistas esclarecedoras que, em última análise, podem informar novas estratégias de tratamento.
A proteína é conhecida como tau e uma grande equipe multidisciplinar de pesquisadores do cérebro da Universidade McGill, em Montreal, conseguiu rastrear os padrões da proteína em pacientes vivos por meio de ressonância magnética (MRI). A doença de Alzheimer está intimamente ligada à tau, que pode formar emaranhados no cérebro que danificam irrevogavelmente os neurônios.
Os padrões detectados pelos cientistas da McGill aparentemente são exclusivos do fenótipo da doença de Alzheimer que aflige o paciente. Esta descoberta surpreendente abre uma nova janela intrigante para os mecanismos moleculares da doença. E enquanto muitas características da doença de Alzheimer são as mesmas de um paciente para outro, os fenótipos são uma marca registrada da doença. O rastreamento de padrões de tau é uma especialidade dos cientistas da McGill, que descobriram que a conectividade intrínseca do próprio cérebro humano fornece o andaime para a agregação de tau em variantes distintas da doença.
“Embora alguns dos sintomas da doença de Alzheimer sejam conservados entre os pacientes, existem vários fenótipos”, escreve o Dr. Joseph Therriault, do Laboratório de Neuroimagem Translacional da Universidade McGill, e principal autor da pesquisa de imagens de tau. “Os fenótipos da doença de Alzheimer podem resultar de diferenças na vulnerabilidade seletiva [de cada paciente]”, afirma Therriault.
Na pesquisa, publicada na Science Translational Medicine, Therriault e seus colegas da McGill definiram os fenótipos da doença de Alzheimer como amnésicos, referindo-se à perda de memória; visuoespacial, a incapacidade de processar informações sobre formas 3D; preocupações orientadas à linguagem, referindo-se a problemas de uso de palavras. Isso inclui dificuldade em escolher ou lembrar a palavra certa. Os problemas de linguagem podem progredir, dizem os especialistas, causando prejuízo na capacidade dos pacientes de se expressarem. Uma forma específica de problema de uso da linguagem na doença de Alzheimer é chamada de afasia progressiva primária variante logopênica, ou lvPPA.
Os pacientes com lvPPA têm cada vez mais dificuldade em pensar nas palavras que querem dizer. À medida que a doença de Alzheimer progride, esses pacientes têm mais dificuldade em pronunciar as palavras, o que acaba fazendo com que falem mais devagar.
Outra categoria delineada na pesquisa é o fenótipo comportamental e disexecutivo. As preocupações comportamentais podem incluir qualquer número de questões, abrangendo uma ampla gama.
O Instituto Nacional do Envelhecimento, uma divisão dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos, define comportamentos comuns como: Ficar chateado, preocupado ou irritado com mais facilidade; estar deprimido e desinteressado em atividades que antes eram apreciadas; esconder coisas ou pensar que outras pessoas estão escondendo coisas; imaginar coisas que não existem; ritmo; vagando longe de casa; ou mostrando comportamento sexual incomum.
O fenótipo disexecutivo refere-se mais a uma síndrome em que a capacidade de um indivíduo de realizar várias tarefas, organizar e planejar é perdida. A equipe canadense definiu ainda outros fenótipos de Alzheimer: pessoas com atrofia cortical posterior e afasia progressiva.
Como a pequena proteína tau desempenha um papel em fenótipos tão complexos de Alzheimer é a questão científica que alimenta as investigações de McGill de anos. Os pesquisadores estão esclarecendo o papel do tau no lento desenrolar da mente humana.
Therriault e colegas usaram exames de ressonância magnética para rastrear a disseminação da tau no cérebro de pacientes com quatro tipos de doença de Alzheimer: amnéstico (28 pacientes); comportamental/disexecutivo (15 pacientes); atrofia cortical posterior (19 pacientes) e afasia progressiva primária variante logopênica (11 pacientes). Como comparação, a equipe também realizou exames de ressonância magnética em 131 controles pareados por idade que não apresentavam problemas cognitivos.
Os cientistas ligaram cada fenótipo da doença de Alzheimer a padrões específicos de agregação de tau e descobriram que as “sementes” de tau frequentemente apareciam em áreas do cérebro que atuam como centros conectivos.
Tau é na verdade um acrônimo que significa unidade associada à tubulina. Existe uma família de cerca de seis dessas proteínas e, quando saudáveis, todas são dotadas de funções de manutenção da estabilidade dos microtúbulos, que são polímeros resistentes, em formato de tubos. Os microtúbulos compõem a estrutura das células saudáveis, algo que os biólogos celulares chamam de citoesqueleto. Tau é abundante em neurônios, e o córtex cerebral do cérebro tem a maior concentração.
Mas Therriault e colegas exploraram o lado mais sombrio da tau – tau tóxica – proteínas aberrantes que estão presentes em vários distúrbios neuro-inflamatórios do cérebro, incluindo Alzheimer, outras formas de demência e doença de Parkinson.
“Cada fenótipo da doença de Alzheimer está associado a um padrão específico de rede específico de agregação de tau, onde a agregação de tau está concentrada nos hubs da rede cerebral. Em todos os fenótipos da doença de Alzheimer, a carga regional de tau pode ser prevista pelos padrões de conectividade do cérebro humano”, Therriault adicionado. “Além disso, as regiões com maior conectividade apresentaram taxas semelhantes de acumulação longitudinal de tau.”
Tau não é a única proteína deletéria na doença de Alzheimer. Muitas pessoas estão familiarizadas com o termo “placas e emaranhados” como uma descrição da patologia que define o cérebro de Alzheimer. As placas referem-se aos chumaços gomosos de proteína amilóide; os emaranhados neurofibrilares são os agregados de tau hiperfosforilada.
Embora um debate acalorado tenha durado décadas sobre se são as placas de beta-amiloide ou os emaranhados de tau que desencadeiam a doença de Alzheimer, nenhum deles foi declarado o principal suspeito. A pesquisa da McGill inclina a balança a favor da tau, uma proteína mal dobrada com comportamento semelhante ao príon.
Os príons são proteínas mal dobradas que causam uma ampla gama de doenças cerebrais de mamíferos devastadoras. O neurologista vencedor do Prêmio Nobel Stanley Prusiner no início deste mês previu que a doença de Alzheimer acabaria sendo definida como uma doença desencadeada por príons. Prusiner, diretor do Instituto de Doenças Neurodegenerativas e professor de neurologia da Universidade da Califórnia, em São Francisco, fez a afirmação durante o 5º Constellation Forum, um simpósio patrocinado pela Northwell Health, o maior sistema de saúde do estado de Nova York.
Pesquisas pré-clínicas anteriores sugeriram que a tau pode se espalhar de neurônio para neurônio ao longo de sinapses no cérebro, semelhante à forma como os príons se espalham pelo cérebro em mamíferos infectados, como o gado vencido pela chamada doença da vaca louca.
Compreender a disseminação da tau pode eventualmente informar novas abordagens de tratamento para a doença de Alzheimer. “Nossos resultados têm implicações para o desenvolvimento da próxima geração de terapias anti-tau”, afirmou Therriault.
Publicado em 30/10/2022 07h04
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