Em 1906, Alois Alzheimer, um psiquiatra e neuroanatomista, relatou “um processo peculiar de doença grave do córtex cerebral” a uma reunião de psiquiatras em Tübingen, Alemanha.
O caso era de uma mulher de 50 anos que sofria de perda de memória, delírios, alucinações, agressão e confusão – que pioraram até sua morte prematura cinco anos depois.
Na autópsia, Alzheimer notou placas distintas em seu cérebro. Essas placas – aglomerados de proteína beta-amilóide – ainda são consideradas a causa da doença de Alzheimer.
No entanto, esta teoria tem dois grandes problemas.
Primeiro, não explica por que muitos indivíduos (mesmo idosos) têm placas em seus cérebros na ausência de quaisquer sintomas neurológicos, como perda de memória.
Em segundo lugar, os ensaios clínicos de medicamentos que reduzem essas placas não foram bem-sucedidos – com uma exceção recente, mas mais disso mais tarde.
Quando a proteína beta-amiloide se acumula na forma de placas (aglomerados insolúveis), a forma solúvel original da proteína, que desempenha funções importantes no cérebro, é consumida e perdida.
Alguns estudos mostraram que níveis reduzidos de beta-amiloide solúvel – chamado beta-amiloide 42 – levaram os pacientes a apresentarem piores resultados clínicos.
Em um estudo recente, publicado no Journal of Alzheimer’s Disease, investigamos se é a quantidade de placas no cérebro ou a quantidade de beta-amilóide 42 restante que é mais importante para a progressão da doença de Alzheimer.
Para responder a essa pergunta, estudamos dados de um grupo de pessoas que têm uma rara mutação genética herdada que as coloca em alto risco de desenvolver a doença de Alzheimer. Os participantes eram do estudo de coorte Dominantly Inherited Alzheimer Network.
Descobrimos que a depleção de beta-amiloide 42 (a versão funcional de beta-amiloide) é mais prejudicial do que a quantidade de placas (os aglomerados insolúveis de beta-amiloide).
Os participantes tiveram uma média de três anos de acompanhamento e descobrimos que aqueles com altos níveis de beta-amiloide 42 no líquido cefalorraquidiano (o líquido ao redor do cérebro e da medula espinhal) foram protegidos e sua cognição foi preservada durante o período do estudo.
Isso está de acordo com muitos estudos que mostraram funções importantes da beta-amiloide 42 na memória e na cognição.
Também é relevante porque estudamos pessoas com a mutação genética que desenvolvem a doença de Alzheimer, um grupo que é considerado a evidência mais forte que apoia a ideia de que as placas beta-amiloides são prejudiciais.
No entanto, mesmo neste grupo, aqueles com níveis mais elevados de beta-amiloide 42 no líquido cefalorraquidiano (LCR) permaneceram cognitivamente normais, independentemente da quantidade de placas em seus cérebros.
Também vale a pena mencionar que em algumas formas raras e hereditárias da doença de Alzheimer – por exemplo, em portadores da chamada mutação do gene Osaka ou mutação do Ártico – as pessoas podem desenvolver demência com baixos níveis de beta-amilóide 42 e sem placas detectáveis.
Isso sugere que as placas não são a causa de sua demência, mas baixos níveis de beta-amiloide 42 podem ser.
Lecanemab – a única exceção recente
Como nossas descobertas afetarão o desenvolvimento de medicamentos e ensaios clínicos para a doença de Alzheimer? Até o recente teste com lecanemab, uma droga de anticorpo que reduz as placas, todos os testes de drogas na doença de Alzheimer falharam.
Alguns medicamentos foram projetados para reduzir os níveis de beta-amiloide 42, com base no raciocínio de que, se os níveis da proteína normal forem reduzidos, os pacientes acumularão menos placas. Infelizmente, essas drogas muitas vezes pioraram a condição do paciente.
Lecanemab foi recentemente relatado para ter um efeito pequeno, mas significativo na redução do declínio cognitivo. De acordo com estudos anteriores, este medicamento aumenta os níveis de beta-amiloide 42 no LCR.
Isso está, novamente, de acordo com nossa hipótese, a saber, que o aumento da proteína amilóide normal pode ser benéfico.
Saberemos mais quando os resultados do estudo de lecanemab forem publicados. No momento, tudo o que temos é um comunicado de imprensa dos fabricantes do medicamento.
Achamos que será importante para estudos futuros se concentrar nos níveis de beta-amiloide 42 e se é benéfico aumentar e restaurar seus níveis aos valores normais em vez de direcioná-lo para remoção.
Isso poderia ser alcançado usando proteínas semelhantes ao beta-amilóide 42 – os chamados “análogos de proteínas” – mas que se aglomeram menos do que os naturais.
Essa abordagem de substituição ativa de proteínas pode se tornar uma nova e promissora via de tratamento para a doença de Alzheimer e outras doenças de agregação de proteínas, como Parkinson e doença do neurônio motor.
Andrea Sturchio, MD, Doutoranda, Neurociência Clínica, Karolinska Institutet; Kariem Ezzat, Cientista Pesquisador, Medicina Laboratorial, Karolinska Institutet, e Samir EL Andaloussi, Professor, Medicina Laboratorial, Karolinska Institutet
Publicado em 17/10/2022 11h35
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