doi.org/10.1038/s41467-024-49016-3
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#Parkinson
Estudo da Johns Hopkins Medicine descobriu que focar na interação Aplp1 e Lag3 poderia retardar a progressão do Parkinson e potencialmente tratar outras doenças neurodegenerativas
Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine descobriram um novo alvo biológico potencial para impedir a propagação da alfa-sinucleína causadora da doença de Parkinson em estudos com ratos geneticamente modificados.
Eles identificaram Aplp1, uma proteína da superfície celular, como um ator chave neste processo.
As descobertas, publicadas em 31 de maio na Nature Communications, revelam como o Aplp1 se conecta ao Lag3, outro receptor da superfície celular, numa parte fundamental de um processo que ajuda a espalhar proteínas alfa-sinucleína prejudiciais às células cerebrais.
Esses acúmulos de proteínas são características da doença de Parkinson.
Notavelmente, dizem os investigadores, o Lag3 já é alvo de uma combinação de medicamentos contra o câncer aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, que utiliza anticorpos para ensinar ao sistema imunológico humano o que procurar e destruir.
Agora que sabemos como Aplp1 e Lag3 interagem, temos uma nova maneira de compreender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson,- diz Xiaobo Mao, Ph.D., professor associado de neurologia na Escola da Universidade Johns Hopkins de Medicina e membro do Instituto de Engenharia Celular.
Nossas descobertas também sugerem que direcionar essa interação com medicamentos pode retardar significativamente a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas.- Mao co-liderou a pesquisa junto com Ted Dawson, MD, Ph.D., Leonard e Madlyn Abramson Professor em Doenças Neurodegenerativas na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e diretora do Instituto Johns Hopkins de Engenharia Celular, Valina Dawson, Ph.D. e Hanseok Ko, Ph.D., professores de neurologia da faculdade de medicina e membros do Instituto de Engenharia Celular.
Pesquisas e descobertas existentes
Estudos de longa data mostraram que, ao se aglomerarem e formarem depósitos de proteínas, as proteínas alfa-sinucleína mal dobradas viajam de célula cerebral em célula cerebral, matando aqueles responsáveis pela produção de um neurotransmissor chamado dopamina e fazendo com que a doença de Parkinson progrida através de um tipo de morte celular programada que os pesquisadores da Johns Hopkins identificaram.
O processo, parthanatos (da palavra grega para morte), leva a deficiências no movimento, na regulação emocional e no pensamento.
A ligação do Aplp1 com o Lag3 na superfície da célula permite que células cerebrais saudáveis absorvam aglomerados de alfa-sinucleína, levando à morte celular, dizem os pesquisadores.
Em estudos com ratos publicados em 2016 e 2021, a equipe de Mao e Dawson identificou o papel do Lag3 na ligação às proteínas alfa-sinucleína, causando a propagação da doença de Parkinson.
No entanto, esses estudos indicaram que outra proteína era parcialmente responsável pela absorção pela célula da alfa-sinucleína mal dobrada.
Nosso trabalho demonstrou anteriormente que Lag3 não era a única proteína da superfície celular que ajudava os neurônios a absorver a alfa-sinucleína, então recorremos ao Aplp1 em nossos experimentos mais recentes,- diz Valina Dawson.
Insights experimentais recentes Para determinar se o Aplp1 realmente contribuiu para a disseminação de proteínas alfa-sinucleínas prejudiciais, os pesquisadores usaram uma linha de camundongos geneticamente modificados sem Aplp1 ou Lag3 ou ambos Aplp1 e Lag3.
Em camundongos sem Aplp1 e Lag3, a absorção celular da proteína prejudicial alfa-sinucleína caiu 90%.
Depois de injetar o anticorpo Lag3 em camundongos, eles descobriram que essa droga também bloqueia a interação de Aplp1 e Lag3, o que significa que as células cerebrais saudáveis não conseguem mais absorver aglomerados de alfa-sinucleína causadores de doenças.
Os pesquisadores dizem que o anticorpo Lag3 nivolumab/relatlimab, um medicamento aprovado pela FDA em 2022 para o tratamento do câncer, pode desempenhar um papel na prevenção da absorção de alfa-sinucleína pelas células.
O anticorpo anti-Lag3 foi bem-sucedido na prevenção da propagação de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de camundongos e exibiu melhor eficácia do que a depleção de Lag3 devido à estreita associação do Aplp1 com o Lag3, diz Ted Dawson.
Esta investigação tem aplicações potenciais no tratamento de outras doenças neurodegenerativas que não têm cura, diz Mao.
Na doença de Alzheimer, que está associada a sintomas de perda de memória, instabilidade de humor e problemas musculares, as proteínas tau tornam-se mal dobradas e aglomeram-se nos neurónios em níveis elevados, agravando a condição.
Na pesquisa sobre Alzheimer, Mao diz que os cientistas poderiam tentar atingir o Lag3 – que também se liga à proteína tau relacionada à demência – com o mesmo anticorpo.
Com o sucesso da utilização do anticorpo Lag3 em ratos, Ted Dawson diz que os próximos passos seriam realizar ensaios de anticorpos anti-Lag3 em ratos com doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
Os pesquisadores da Johns Hopkins também estão investigando como poderiam impedir que células prejudiciais à saúde liberassem alfa-sinucleína causadora de doenças.
Publicado em 07/07/2024 19h34
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