As dobras do cérebro humano são instantaneamente reconhecíveis. Cumes sinuosos e sulcos profundos dão ao tecido macio dentro da estrutura de nossas cabeças e a aparência de uma noz enrugada.
Em picos chamados giros e fissuras chamadas sulcos, a camada mais externa do tecido cerebral é dobrada para que resmas dele possam ser espremidas no crânio, e é aqui, na superfície enrugada do cérebro, que a memória, o pensamento, o aprendizado e o raciocínio acontecem.
Essa dobra, ou girificação, é crucial para o bom funcionamento e circuito do cérebro – e é por isso que os humanos têm maiores habilidades cognitivas do que macacos e elefantes, cujos cérebros têm algumas dobras, e ratos e camundongos, cujos cérebros de superfície lisa não têm nenhuma.
Agora, uma equipe de cientistas descobriu por que algumas pessoas têm mais dobras cerebrais do que outras, em uma condição que afeta o desenvolvimento normal do cérebro chamada polimicrogiria (PMG).
Na polimicrogiria, muitos giros são empilhados uns sobre os outros, resultando em um córtex anormalmente espesso e levando a um amplo espectro de problemas, como atraso no desenvolvimento neurológico, deficiência intelectual, dificuldades de fala e convulsões epilépticas.
“Até recentemente, a maioria dos hospitais que tratavam pacientes com essa condição não fazia testes para causas genéticas”, explica Joseph Gleeson, neurocientista da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD), um dos pesquisadores por trás do novo estudo.
A polimicrogiria vem em muitas formas, com espessamento cortical localizado ou generalizado detectável em exames cerebrais.
Mutações em 30 genes e contagem foram associadas à condição. Mas como qualquer um desses erros genéticos, sozinho ou em conjunto, resulta no tecido cerebral dobrado ainda não está claro. Muitos casos de PMG também carecem de uma causa genética identificável.
Acredita-se que tenha algo a ver com a migração tardia de células cerebrais corticais no desenvolvimento inicial que leva a um córtex desordenado. O córtex é a camada mais externa do cérebro de dois lóbulos do cérebro, uma fina camada de massa cinzenta composta por bilhões de células.
Para investigar mais, Gleeson colaborou com pesquisadores do Instituto de Genética Humana e Pesquisa do Genoma no Cairo para acessar um banco de dados de quase 10.000 famílias do Oriente Médio afetadas por alguma forma de doença cerebral pediátrica.
Eles encontraram quatro famílias com uma forma quase idêntica de PMG, todas abrigando mutações em um gene. Esse gene codifica uma proteína que se agarra à superfície das células, com o nome imaginativo de proteína transmembrana 161B (TMEM161B). Mas ninguém sabia o que isso fazia.
Gleeson e colegas mostraram em experimentos subsequentes que o TMEM161B é encontrado na maioria dos tipos de células cerebrais fetais: em células progenitoras que crescem em neurônios especializados, em neurônios maduros que excitam ou inibem seus vizinhos e em células gliais que sustentam e protegem os neurônios de várias maneiras.
No entanto, o TMEM161B é de uma família de proteínas que apareceu pela primeira vez, evolutivamente falando, em esponjas – que não têm cérebro.
Isso intrigou Gleeson e o colega neurocientista da UCSD, Lu Wang, que se perguntaram se a proteína poderia afetar indiretamente o dobramento cortical, interferindo com algumas propriedades celulares básicas que dão forma a tecidos complexos.
“Uma vez que identificamos o TMEM161B como a causa, partimos para entender como ocorre o dobramento excessivo”, diz Wang, principal autor do estudo.
Usando células-tronco derivadas de amostras de pele de pacientes, os pesquisadores geraram organoides, minúsculas réplicas de tecidos que se auto-organizam em pratos de plástico da mesma forma que os tecidos e órgãos corporais. Mas os organoides feitos de células de pacientes eram altamente desorganizados e mostravam fibras gliais radiais rompidas.
No cérebro em desenvolvimento, essas células progenitoras – que dão origem a neurônios e células gliais – geralmente se posicionam no ápice do córtex e se estendem radialmente para baixo em direção à camada inferior do tecido cortical. Isso cria um sistema de andaimes que suporta a migração de outras células recém-formadas à medida que o córtex se expande.
Mas sem o TMEM161B, as fibras gliais radiais nos organoides perderam a noção de como se orientar. Outros experimentos também mostraram que o citoesqueleto interno das células estava uma bagunça.
Portanto, parece que, sem seu próprio andaime interno, as fibras gliais radiais não podem ser o andaime de que outras células precisam para se posicionar no cérebro em desenvolvimento.
Embora essa descoberta seja um passo promissor, dando-nos pistas sobre como a condição se desenvolve, ela pode ser relevante apenas para uma fração pequena ou ainda desconhecida dos casos de PMG.
Muito mais pesquisas são necessárias para aprofundar nossa compreensão de quantas pessoas com PMG são afetadas por mutações no TMEM161B – mas agora os pesquisadores sabem o que procurar, eles podem vasculhar outros conjuntos de dados em busca de mais casos.
“Esperamos que médicos e cientistas possam expandir nossos resultados para melhorar o diagnóstico e o tratamento de pacientes com doenças cerebrais”, disse Gleeson. É um longo caminho, mas esperançoso.
Publicado em 23/01/2023 22h37
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