Apesar de décadas e bilhões de dólares sendo investidos no estudo da doença de Alzheimer, aspectos de seu desenvolvimento permanecem teimosamente misteriosos. Os pesquisadores perseguiram muitas pistas, desde doenças gengivais até distúrbios autoimunes.
A hipótese original (e agora controversa) de placas amilóides desempenhando um papel central no surgimento da condição parecia um caminho promissor a seguir, mas drogas que visavam essas placas forneceram resultados pouco claros em ensaios clínicos.
Agora, usando um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, uma equipe da Universidade de Yale, nos Estados Unidos, pode ter descoberto por que as manchas de proteína parecem relevantes sem necessariamente serem diretamente responsáveis.
“Descobrimos que centenas de axônios se desenvolvem [inchaço] ao redor de cada depósito amilóide”, escrevem o neurobiólogo da Universidade de Yale Peng Yuan e seus colegas em seu artigo.
Eles descobriram que o inchaço é formado por um acúmulo de lisossomos – pequenos compartimentos semelhantes a sacos de lixo criados por células para decompor os resíduos e contê-los até que possam ser removidos. Esses lisossomos se agrupam em estruturas esferóides ao longo dos axônios das células cerebrais – o longo ‘cabo de transmissão’ que se estende do corpo da célula e termina em ramificações de extensões de envio de sinal.
Acredita-se que esses inchaços interrompam a capacidade das células cerebrais de conduzir os sinais elétricos vitais para a formação e consolidação das memórias.
Usando imagens de cálcio e voltagem de células individuais, a equipe conseguiu mostrar que a quantidade de interrupção do sinal estava ligada aos tamanhos dos esferóides. Os inchaços esferóides permanecem estáveis por longos períodos de tempo, então provavelmente continuam a interromper a conectividade dos neurônios.
O tamanho e o número de esferoides observados em um pequeno número de amostras de cérebro humano post-mortem que Yuan e seus colegas foram capazes de analisar também se correlacionaram com os níveis de declínio cognitivo. Em outras palavras, aqueles com doença de Alzheimer mais grave tinham esferóides mais inchados.
“Dada a semelhança na morfologia, organela e conteúdo bioquímico de [esferoides] em camundongos e humanos, é provável que, em humanos, essas também sejam estruturas estáveis que podem interromper os circuitos neurais por intervalos prolongados”, explicam os pesquisadores.
Yuan e sua equipe descobriram que uma proteína chamada PLD3 era altamente expressa nos esferóides. Camundongos modificados para não ter o gene PLD3 não produziram o mesmo acúmulo de lisossomos e apresentaram níveis reduzidos de inchaço em seus neurônios.
A equipe descobriu que altos níveis de PLD3 ocasionalmente levavam ao aumento dos lisossomos, mesmo em camundongos saudáveis. No entanto, foi mais pronunciado nos esferóides localizados perto das placas amilóides nos camundongos com Alzheimer, sugerindo que algo sobre as placas exacerba o processo de inchaço.
Esses links finais precisam de uma investigação mais aprofundada para confirmar.
“Pode ser possível eliminar essa quebra dos sinais elétricos nos axônios visando o PLD3 ou outras moléculas que regulam os lisossomos, independentemente da presença de placas”, explica Jaime Grutzendler, neurocientista da Yale University.
Embora essas descobertas sejam uma pista esperançosa, ainda é cedo e os pesquisadores já identificaram estudos sugerindo alguns resultados conflitantes sobre como as alterações do lisossomo PLD3 funcionam em camundongos e células HeLa humanas.
Como vimos antes com a doença de Alzheimer, as coisas podem ser ainda mais complicadas, mais uma vez.
“Identificamos uma assinatura potencial da doença de Alzheimer que tem repercussões funcionais nos circuitos cerebrais, com cada esferoide tendo o potencial de interromper a atividade em centenas de axônios neuronais e milhares de neurônios interconectados”, resume Grutzendler.
Publicado em 09/12/2022 17h19
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