Créditos:Imagem: Cortesia dos pesquisadores
Os neurônios que fazem parte de um circuito de memória estão entre as primeiras células cerebrais a mostrar sinais de neurodegeneração na doença de Alzheimer.
A neurodegeneração, ou a perda gradual da função dos neurônios, é uma das principais características da doença de Alzheimer. No entanto, não afeta todas as partes do cérebro igualmente.
Uma das primeiras regiões do cérebro a mostrar neurodegeneração na doença de Alzheimer é uma parte do hipotálamo chamada corpo mamilar. Em um novo estudo, os pesquisadores do MIT identificaram um subconjunto de neurônios dentro deste corpo que são mais suscetíveis à neurodegeneração e hiperatividade. Eles também descobriram que esse dano leva a deficiências de memória.
As descobertas sugerem que esta região pode contribuir para alguns dos primeiros sintomas da doença de Alzheimer, tornando-se um bom alvo para novos medicamentos em potencial para tratar a doença, dizem os pesquisadores.
“É fascinante que apenas os neurônios do corpo mamilar lateral, e não os do corpo mamilar medial, se tornem hiperativos e sofram neurodegeneração na doença de Alzheimer”, diz Li-Huei Tsai, diretor do Picower Institute for Learning and Memory do MIT e autor sênior de o estudo.
Em um estudo com camundongos, os pesquisadores mostraram que poderiam reverter as deficiências de memória causadas por hiperatividade e neurodegeneração nos neurônios do corpo mamilar, tratando-os com uma droga que agora é usada para tratar a epilepsia.
O ex-pós-doutorado do MIT Wen-Chin (Brian) Huang e os alunos de pós-graduação do MIT Zhuyu (Verna) Peng e Mitchell Murdock são os principais autores do artigo, que aparece hoje na Science Translational Medicine.
Predisposto à degeneração
À medida que a doença de Alzheimer progride, a neurodegeneração ocorre juntamente com o acúmulo de placas beta-amilóides e proteínas Tau mal dobradas, que formam emaranhados no cérebro. Uma questão que permanece sem solução é se essa neurodegeneração ataca indiscriminadamente ou se certos tipos de neurônios são mais suscetíveis.
“Se pudéssemos identificar propriedades moleculares específicas de classes de neurônios predispostos à disfunção e degeneração, teríamos uma melhor compreensão da neurodegeneração”, diz Murdock. “Isso é clinicamente importante porque podemos encontrar maneiras de atingir terapeuticamente essas populações vulneráveis e potencialmente retardar o início do declínio cognitivo”.
Em um estudo de 2019 usando um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, Tsai, Huang e outros descobriram que os corpos mamilares – um par de estruturas encontradas na parte inferior esquerda e direita do hipotálamo – tinham a maior densidade de beta amilóide. Esses corpos são conhecidos por estarem envolvidos na memória, mas seu papel exato na memória normal e na doença de Alzheimer é desconhecido.
Para saber mais sobre a função do corpo mamilar, os pesquisadores usaram o sequenciamento de RNA de célula única, que pode revelar os genes ativos em diferentes tipos de células em uma amostra de tecido. Usando essa abordagem, os pesquisadores identificaram duas grandes populações de neurônios: uma no corpo mamilar medial e outra no corpo mamilar lateral. Nos neurônios laterais, os genes relacionados à atividade sináptica foram altamente expressos, e os pesquisadores também descobriram que esses neurônios tinham taxas de pico mais altas do que os neurônios do corpo mamilar medial.
Com base nessas diferenças, os pesquisadores se perguntaram se os neurônios laterais poderiam ser mais suscetíveis à doença de Alzheimer. Para explorar essa questão, eles estudaram um modelo de camundongo com cinco mutações genéticas ligadas ao início precoce da doença de Alzheimer em humanos. Os pesquisadores descobriram que esses ratos mostraram muito mais hiperatividade nos neurônios laterais do corpo mamilar do que os ratos saudáveis. No entanto, os neurônios do corpo mamilar medial em camundongos saudáveis e o modelo de Alzheimer não mostraram tais diferenças.
Os pesquisadores descobriram que essa hiperatividade surgiu muito cedo – por volta dos dois meses de idade (o equivalente a um adulto jovem), antes que as placas amilóides começassem a se desenvolver. Os neurônios laterais tornaram-se ainda mais hiperativos à medida que os camundongos envelheciam, e esses neurônios também eram mais suscetíveis à neurodegeneração do que os neurônios mediais.
“Achamos que a hiperatividade está relacionada à disfunção nos circuitos de memória e também está relacionada a uma progressão celular que pode levar à morte neuronal”, diz Murdock.
O modelo de camundongo com Alzheimer mostrou deficiências na formação de novas memórias, mas quando os pesquisadores trataram os camundongos com uma droga que reduz a hiperatividade neuronal, seu desempenho em tarefas de memória melhorou significativamente. Este medicamento, conhecido como levetiracetam, é usado para tratar convulsões epilépticas e também está em ensaios clínicos para tratar a atividade epileptiforme – hiperexcitabilidade no córtex, que aumenta o risco de convulsões – em pacientes com Alzheimer.
Comparando ratos e humanos
Os pesquisadores também estudaram o tecido cerebral humano do Projeto de Estudo de Ordens Religiosas/Memória e Envelhecimento (ROSMAP), um estudo longitudinal que rastreou problemas de memória, motores e outros relacionados à idade em pessoas idosas desde 1994. Usando sequenciamento de RNA de célula única de tecido do corpo mamilar de pessoas com e sem doença de Alzheimer, os pesquisadores encontraram dois grupos de neurônios que correspondem aos neurônios do corpo mamilar lateral e medial encontrados em camundongos.
Semelhante aos estudos com camundongos, os pesquisadores também encontraram assinaturas de hiperatividade nos corpos mamilares laterais de amostras de tecido de Alzheimer, incluindo superexpressão de genes que codificam canais de potássio e sódio. Nessas amostras, eles também encontraram níveis mais altos de neurodegeneração no grupo de neurônios laterais, em comparação com o grupo medial.
Outros estudos de pacientes com Alzheimer encontraram uma perda de volume do corpo mamilar no início da doença, juntamente com a deposição de placas e estrutura sináptica alterada. Todas essas descobertas sugerem que o corpo mamilar pode ser um bom alvo para possíveis drogas que podem retardar a progressão da doença de Alzheimer, dizem os pesquisadores.
O laboratório de Tsai agora está trabalhando na definição de como os neurônios laterais do corpo mamilar estão conectados a outras partes do cérebro, para descobrir como ele forma os circuitos de memória. Os pesquisadores também esperam aprender mais sobre quais propriedades dos neurônios laterais do corpo mamilar os tornam mais vulneráveis à neurodegeneração e à deposição de amiloide.
Publicado em 24/04/2023 01h01
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