doi.org/10.1038/s41586-023-06801-2
Credibilidade: 989
#Demência
Cientistas identificaram quais proteínas formam os aglomerados característicos de um tipo de demência de início precoce, onde nenhum suspeito firme era conhecido antes.
Esta descoberta supostamente transforma a compreensão da base molecular da demência frontotemporal (DFT), a segunda forma mais comum de demência depois da doença de Alzheimer, com sintomas geralmente surgindo mais cedo: no final dos 40 ou 50 anos de uma pessoa.
Pessoas diagnosticadas com DFT apresentam alterações de comportamento, personalidade, linguagem e movimento causadas pela lenta degeneração dos lobos frontal e temporal do cérebro. Problemas de memória podem surgir mais tarde, à medida que a doença se espalha para outras regiões do cérebro.
Mas sem conhecer a verdadeira composição dos depósitos de proteínas emaranhados observados em alguns dos casos mais raros de DFT, os investigadores tinham poucos alvos a explorar para potenciais terapias.
“É uma descoberta rara de um novo membro do pequeno grupo de proteínas conhecidas por se agregarem em doenças neurodegenerativas”, diz Benjamin Ryskeldi-Falcon, biólogo molecular do Laboratório de Biologia Molecular (LMB) do MRC, no Reino Unido, que liderou o estudo. estudar.
As proteínas aglomerantes são o que une as doenças neurodegenerativas e o que as distingue.
Assim como as proteínas beta-amilóide e tau se entrelaçam na doença de Alzheimer, a alfa-sinucleína na doença de Parkinson, a proteína SOD1 na esclerose lateral amiotrófica (ELA) e Huntington, a proteína de mesmo nome que dá nome à doença de Huntington, formam bolhas pegajosas de diferentes formatos em pacientes doentes. tecido cerebral.
Diferentes subtipos de DFT, que apresentam sintomas diferentes, também são definidos por aglomerados nodosos de proteína TDP-43 e fibrilas tau, respectivamente.
Mas em cerca de 10% dos casos de DFT, nenhuma proteína deste tipo foi identificada. Os aglomerados eram visíveis, mas ninguém sabia do que eram feitos.
Os pesquisadores suspeitaram de uma proteína chamada FUS por causa da sobreposição entre DFT e ELA, mas nenhuma mutação genética no FUS foi encontrada em casos de DFT que sugerisse que a culpa era da proteína mal dobrada.
Para ver melhor, Ryskeldi-Falcon, Stephan Tetter, cientista de proteínas do MRC-LMB, e seus colegas extraíram amostras de proteínas do tecido cerebral de quatro pacientes que morreram de DFT e doaram seus cérebros para pesquisa.
Quando Tetter fotografou as amostras de proteínas usando microscopia crioeletrônica – uma técnica que bombardeia proteínas individuais congeladas com elétrons para revelar sua forma – surgiu uma estrutura única.
Só depois de sequenciarem essas proteínas, unindo os blocos de construção que dão forma a qualquer proteína, é que Tetter e colegas perceberam que a proteína não era FUS; era outra proteína da mesma família de proteínas chamada TAF15.
“Este é um resultado inesperado porque, antes deste estudo, não se sabia que o TAF15 formava filamentos amilóides em doenças neurodegenerativas e não existiam estruturas da proteína”, diz Tetter.
Embora haja muito mais para entender sobre o TAF15 e os resultados deste estudo precisem ser validados em mais amostras de pacientes, é uma boa notícia para 10% das pessoas com esse subtipo incomum de DFT.
A descoberta coloca os cientistas num caminho de descoberta que começou há quase 40 anos para a doença de Alzheimer, e há cerca de um quarto de século para a doença de Parkinson, quando os investigadores desvendaram quais as proteínas que formavam os aglomerados tóxicos em cada doença.
Esse caminho é longo e acidentado, repleto de contratempos e obstáculos.
No caso da doença de Alzheimer, uma série de ensaios clínicos decepcionantes, salpicados por alguns progressos emocionantes mas incertos, e uma investigação explosiva que põe em causa a teoria reinante sobre a causa da doença, levaram o campo a uma conjuntura crítica.
Ainda é cedo para o TAF15 e o FTD, e teremos que ver como a investigação se desenrola.
Publicado em 04/01/2024 05h24
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