Estudo mostra que respostas imunes adaptativas podem causar perda celular no cérebro envelhecido

Para caracterizar o efeito do envelhecimento na resolução de uma única célula, Kaya et al. usaram dois métodos diferentes de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq). Para scRNA-seq baseado em placa (Smart-seq2). Eles isolaram e dissociaram a substância cinzenta do córtex frontal e os tratos de substância branca do corpo caloso, bem como os tratos ópticos e o lemnisco medial, de camundongos machos do tipo selvagem jovens (3 meses de idade) e idosos (24 meses de idade). Crédito: Kaya et al.

Estudos anteriores de neurociência demonstraram consistentemente que o envelhecimento do sistema nervoso dos mamíferos ocorre com um declínio no volume e no funcionamento da substância branca, fibras nervosas encontradas nos tecidos cerebrais profundos. Embora este seja agora um conhecimento bem estabelecido, os mecanismos que sustentam o declínio da substância branca e patologias associadas são pouco compreendidos.

Pesquisadores da Universidade Ludwig Maximilian (LMU) de Munique, da Universidade Técnica de Munique, do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas, do Cluster de Neurologia de Sistemas de Munique e do Hospital Universitário de Würzburg realizaram recentemente um estudo destinado a entender melhor os mecanismos neurais que podem resultar na deterioração da substância branca. Suas descobertas, publicadas na Nature Neuroscience, sugerem que as respostas imunes adaptativas podem promover a perda de células no envelhecimento da matéria branca.

“Entre as características do envelhecimento cerebral está um declínio no volume e função da substância branca que leva a um aumento de distúrbios neurológicos”, disseram Mikael Simons e Özgün Gökce, dois dos pesquisadores que realizaram o estudo, ao Medical Xpress. “A substância branca contém fibras nervosas (axônios), que são extensões de células nervosas (neurônios). cor.”

O objetivo principal do trabalho recente de Simons, Gökce e seus colegas foi entender melhor o que causa o declínio da matéria branca nos cérebros dos mamíferos à medida que envelhecem, identificando as reações específicas das células cerebrais ao envelhecimento. Em um de seus trabalhos anteriores, publicado na Neuron, os pesquisadores descobriram uma associação entre o envelhecimento e as alterações da substância branca no cérebro, que fazem com que a microglia (ou seja, células imunes residentes no cérebro) seja mais reativa.

Kaya et ai. Experimentos de RNA-seq de célula única (scRNA -seq) usando camundongos Rag1-/- de 24 meses de idade, que não possuem linfócitos funcionais para explorar a ligação entre células T e envelhecimento da substância branca As análises de scRNA-seq e outros dados fornecem evidências de que o sistema imunológico adaptativo promove respostas de interferon na substância branca envelhecida. Crédito: Kaya et al.

“Em nosso trabalho anterior, mostramos que a microglia ajuda a eliminar os danos da mielina induzidos pela idade”, Simons e Gökce. “Acompanhamos esse trabalho e tentamos entender como essas mudanças ocorrem e focamos no papel dos oligodendrócitos (células mielinizantes do sistema nervoso central), pois são as células que estão sendo perdidas no envelhecimento.”

Para desvendar os mecanismos que sustentam o declínio da matéria branca no cérebro envelhecido, os pesquisadores realizaram uma série de experimentos em camundongos. Mais especificamente, eles usaram uma combinação de genética de camundongos, genômica de célula única e análises morfológicas para estudar o que acontecia nos cérebros dos camundongos à medida que envelheciam.

Seus experimentos levaram a uma descoberta inesperada, a saber, que as respostas imunes adaptativas impulsionam a microglia e os oligodendrócitos responsivos ao interferon na substância branca envelhecida. Isso significa que em mamíferos, algumas das respostas naturais do corpo para combater doenças podem causar a perda de células vitais do cérebro e o declínio da matéria branca.

A composição do tipo celular de scRNA-seq foi analisada e os oligodendrócitos foram separados em quatro subgrupos diferentes. Dois aglomerados de oligodendrócitos anteriormente desconhecidos apareceram em camundongos idosos, que foram enriquecidos na substância branca. Um foi associado a respostas a lesões. Como esse aglomerado era altamente enriquecido na substância branca envelhecida, foi denominado oligodendrócitos relacionados ao envelhecimento (Fig. 1b-c, e). Também uma subpopulação de oligodendrócitos responsiva ao interferon menor (IRO) foi caracterizada pela expressão de genes comumente associados a uma resposta ao interferon. Crédito: Kaya et al.

“Em nosso estudo, mostramos que as respostas imunes adaptativas são uma das causas da perda celular no cérebro envelhecido. Isso sugere que, se bloquearmos as respostas imunes adaptativas prejudiciais, podemos adiar o envelhecimento cerebral”, disseram Simons e Gökce.

Ao analisar os dados coletados em seus experimentos, Simons, Gökce e seus colegas conseguiram identificar dois tipos de estados de oligodendrócitos associados ao envelhecimento. Em seu artigo, eles chamaram esses estados de oligodendrócitos “relacionados à idade” e “responsivos ao interferon”.

“Ficamos surpresos ao ver como os oligodendrócitos respondem extensivamente ao envelhecimento na substância branca”, disseram Simons e Gökce. “Também observamos que as células T CD8 impulsionam a formação de oligodendrócitos responsivos ao interferon. Juntos, nossas descobertas mostram que o sistema imunológico adaptativo é um importante modificador do envelhecimento da substância branca”.

Coloração por imunofluorescência e quantificação da densidade de oligodendrócitos CC1+ (vermelho) na substância branca de camundongos selvagens de 24 meses e Rag1-/-, que não possuem linfócitos funcionais. Eles detectaram uma densidade mais alta de oligodendrócitos na substância branca de Rag1-/ de 24 meses em comparação com camundongos do tipo selvagem, indicando envelhecimento mais lento. Esses resultados foram replicados com camundongos CD8-/- envelhecidos, que não possuem células T CD8 funcionais. Crédito: Kaya et al.

Os resultados reunidos por esta equipe de pesquisadores podem melhorar a compreensão atual do envelhecimento do cérebro e particularmente dos mecanismos que sustentam o declínio da matéria branca. No futuro, eles podem ajudar a esclarecer as causas de alguns distúrbios neurológicos, potencialmente promovendo o desenvolvimento de estratégias de tratamento mais eficazes.

“Estamos atualmente analisando se as mudanças que observamos em camundongos também ocorrem no cérebro humano envelhecido”, acrescentaram Simons e Gökce. “Em nosso próximo estudo, também gostaríamos de explorar como infecções como COVID-19 e gripe alteram o envelhecimento da substância branca”.

Publicado em 08/11/2022 23h33

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