A demência frontotemporal (DFT), uma forma comum de demência de início precoce, é marcada por deficiências no comportamento, na linguagem e, às vezes, na função motora. Ao contrário da doença de Alzheimer (DA), pesquisadores e médicos não conseguiram prever com precisão o início dos sintomas em indivíduos com uma forma familiar da doença.
Embora tenha havido um crescimento significativo no desenvolvimento de terapias direcionadas às formas familiares de demência do lobo frontotemporal (f-FTD), há uma necessidade urgente e não atendida de organizar ensaios clínicos para testar essas terapias e a falta de experiência com terapias de teste em pré- portadores sintomáticos da mutação f-FTD.
Embora o f-FTD seja raro, os genes que causam esta doença também estão fortemente implicados em distúrbios neurológicos mais comuns, como a doença de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica, sugerindo que a identificação de tratamentos eficazes para f-FTD poderia acelerar o desenvolvimento de tratamentos para doenças mais comuns.
Usando biomarcadores para diminuir o tamanho da amostra necessária
Em um estudo publicado na Nature Medicine em 22 de setembro de 2022, os pesquisadores Adam Staffaroni, Ph.D., e Adam Boxer, MD, Ph.D., combinaram e harmonizaram biomarcadores clínicos, de neuroimagem e fluidos de todas as pesquisas clínicas familiares de FTD. participantes em toda a América do Norte e Europa. Com esses dados, eles desenvolveram modelos de dinâmica clínica e de biomarcadores para determinar a sequência temporal de biomarcadores e alterações clínicas em f-FTD antes do início da progressão da doença.
Eles descobriram que a atrofia cerebral e as elevações de NfL no plasma eram mensuráveis anos antes do início dos sintomas, abrindo caminho para o uso desses biomarcadores em ensaios clínicos de terapias que poderiam prevenir ou retardar os sintomas de f-FTD.
?Os modelos fornecem um roteiro para o desenvolvimento de novos biomarcadores e desfechos clínicos que podem melhorar o poder de detectar os efeitos do tratamento em estágios pré-sintomáticos da doença?, disse Boxer, professor de memória e envelhecimento no departamento de neurologia do Weill Institute of UCSF. Neurociências. ?Realizamos simulações de ensaios clínicos para estimar o tamanho das amostras para o planejamento de ensaios clínicos de f-FTD e descobrimos que usar combinações de dados clínicos e de biomarcadores como critérios de inclusão pode reduzir o tamanho da amostra necessário para detectar os efeitos do tratamento?, disse Staffaroni, professor assistente de neurologia da UFSC.
Usando modelos multimodais para a progressão da doença f-FTD que incluiu escores clínicos e neuropsicológicos longitudinais, volumes cerebrais regionais e cadeia leve de neurofilamentos plasmáticos (NfL) em 796 portadores e 412 controles não portadores As alterações dos biomarcadores diferiram na mutação C9orf72, GRN e MAPT portadores à medida que os indivíduos transitavam de doença assintomática para doença sintomática.
Acelerando novos tratamentos
?Esses resultados mostram pela primeira vez que existem mudanças distintas em certos biomarcadores que podem ajudar os médicos a prever se e quando uma pessoa nascida com uma variante do gene FTD começará a experimentar os problemas comportamentais e cognitivos associados à doença?, disse John K. Hsiao, MD, diretor de programa do Instituto Nacional de Envelhecimento do NIH. “Os resultados podem acelerar o desenvolvimento de novos tratamentos para esta doença devastadora.”
Usando esses modelos, eles foram capazes de estimar critérios de inscrição em ensaios clínicos e tamanhos de amostras para ensaios clínicos para prevenir doenças em portadores de mutações assintomáticas ou para tratar doenças em pessoas que já estão levemente afetadas.
Em simulações de ensaios de prevenção empregando seleção de pacientes baseada em modelo, atrofia e NfL foram os melhores desfechos do estudo, enquanto as medidas clínicas foram desfechos potenciais em ensaios sintomáticos precoces.
“Esses modelos de progressão da doença facilitarão o planejamento de ensaios clínicos de f-FTD”, disse Boxer. “Acreditamos que nosso estudo destaca a importância de identificar participantes elegíveis do estudo fora da Europa e da América do Norte para maximizar nossa capacidade de identificar novas terapias eficazes”.
Publicado em 25/09/2022 12h33
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