Algo como 50 milhões de pessoas em todo o mundo têm epilepsia. Embora a maioria dessas pessoas possa usar medicamentos para controlar e prevenir suas convulsões, cerca de um terço não responde bem a esses tratamentos. Nesses casos, a única opção disponível para controlar as convulsões é remover a parte do cérebro onde as convulsões surgem. Mas este procedimento é extremamente arriscado.
Como as convulsões epilépticas são causadas pela atividade excessiva das células cerebrais (neurônios) em partes específicas do cérebro, ser capaz de atingir esses neurônios e desligá-los pode muito bem evitar que as convulsões aconteçam.
Usando uma nova abordagem inovadora de terapia genética que desenvolvemos, fomos capazes de mostrar em modelos celulares e animais que é possível atingir especificamente os neurônios que causam crises epilépticas. Isso posteriormente os impediu de se tornarem hiperativos e causar convulsões no futuro.
Esta descoberta não só tem grandes implicações para o tratamento de epilepsia resistente a medicamentos, mas há uma chance de que também possa ser usada para tratar outras condições neurológicas causadas por neurônios hiperativos, incluindo doença de Parkinson e enxaquecas.
Terapia de genes
A terapia genética funciona alterando diretamente os genes de uma pessoa para tratar uma doença ou condição. Existem algumas maneiras diferentes de fazer isso.
Estudos anteriores que usaram terapia genética para tratar a epilepsia em modelos animais fizeram isso usando um vírus que foi alterado em laboratório para que não seja mais prejudicial. Os pesquisadores injetariam o vírus na região do cérebro onde ocorrem as convulsões. O vírus então implantaria trechos de DNA nas células, modulando efetivamente a maneira como elas funcionavam – tornando-as menos ativas e prevenindo convulsões.
Embora essa técnica seja muito menos invasiva do que a cirurgia cerebral, o problema com o método é que ela afeta todos os neurônios da região do cérebro – não apenas aqueles que causam as convulsões. Também altera permanentemente as propriedades das células que absorvem o DNA fornecido pelo vírus, o que pode modificar permanentemente a função cerebral.
Mas nossa ferramenta inovadora de terapia genética mostrou que é possível alterar apenas as células cerebrais que causam convulsões, deixando os neurônios saudáveis próximos inalterados. Conseguimos fazer isso aproveitando a forma como a expressão gênica é normalmente regulada.
O papel dos promotores
Os cerca de 20.000 genes que temos em nosso corpo contêm instruções para produzir proteínas e moléculas diferentes. Esses genes estão tipicamente sob o controle de trechos vizinhos de DNA, chamados promotores. Estes determinam se e quanto de uma determinada proteína é produzida. Diferentes células expressam diferentes proteínas dependendo de quais promotores estão ativos ou inativos.
Há também um tipo especial de promotor (chamado de promotores “dependentes de atividade”) que só liga em resposta a sinais bioquímicos feitos por neurônios quando disparam intensamente – como durante uma convulsão. Aproveitamos esses promotores dependentes de atividade, criando uma terapia genética que detecta e diminui a excitabilidade dos neurônios que causam convulsões. Fizemos isso acoplando promotores dependentes de atividade a sequências de DNA que contêm proteínas que acalmam os neurônios.
Inicialmente, testamos a ferramenta de terapia genética em neurônios cultivados em um prato e, em seguida, em camundongos que apresentavam epilepsia resistente a medicamentos. Também testamos essa técnica em “minicérebros” humanos cultivados em laboratório.
Em cada teste, fomos capazes de mostrar que esta nova técnica de terapia genética foi eficaz em acalmar os neurônios hiperativos envolvidos em convulsões, deixando as células saudáveis inalteradas.
Embora demore cerca de uma hora para ligar – mais do que a duração típica de uma convulsão – a nova terapia genética é altamente eficaz na prevenção de convulsões subsequentes. Ele faz isso selecionando automaticamente quais neurônios devem ser tratados e desligando-os. Também é capaz de devolver os neurônios ao seu estado original quando a atividade cerebral volta ao normal. Se ocorrerem novamente convulsões, o promotor está pronto para ser ligado.
O tratamento, portanto, só deve ser administrado uma vez, mas tem um efeito duradouro – possivelmente ao longo da vida. É importante ressaltar que o tratamento não afetou o desempenho dos camundongos em testes de memória e outros comportamentos normais (como seus níveis de ansiedade, aprendizado e mobilidade).
Estamos entusiasmados com o avanço, porque em princípio poderia trazer a perspectiva da terapia genética para uma ampla gama de pessoas com epilepsia resistente a medicamentos. Mas antes que a terapia esteja pronta para uso com esses pacientes, precisaremos submetê-la a vários testes para verificar se ela pode ser ampliada para cérebros maiores.
Publicado em 10/11/2022 11h45
Artigo original: