Estudo em células e camundongos sugere que a variante APOE4 afeta o isolamento muito importante ao redor das células nervosas.
Nenhuma variante genética é um fator de risco maior para a doença de Alzheimer do que uma chamada APOE4. Mas exatamente como o gene estimula o dano cerebral tem sido um mistério.
Um estudo agora vinculou a APOE4 ao processamento defeituoso de colesterol no cérebro, o que, por sua vez, leva a defeitos nas bainhas isolantes que envolvem as fibras nervosas e facilitam sua atividade elétrica. Os resultados preliminares sugerem que essas alterações podem causar déficits de memória e aprendizado. E o trabalho sugere que drogas que restauram o processamento do colesterol no cérebro podem tratar a doença.
“Isso se encaixa na imagem de que o colesterol precisa estar no lugar certo”, diz Gregory Thatcher, biólogo químico da Universidade do Arizona em Tucson.
Lipídios insípidos
Herdar uma única cópia do APOE4 aumenta o risco de desenvolver Alzheimer em cerca de 3 vezes; ter duas cópias aumenta as chances de 8 a 12 vezes. As interações entre a proteína codificada por APOE4 e placas pegajosas de amiloide – uma substância ligada à morte de células cerebrais – no cérebro explicam parcialmente a conexão. Mas essas interações não são toda a história.
Como a neurocientista Li-Huei Tsai do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) em Cambridge e seus colegas relatam hoje na Nature, o APOE4 desencadeia células cerebrais produtoras de isolamento conhecidas como oligodendrócitos para acumular a molécula gordurosa colesterol – um tipo de lipídio – em todos os lugares errados.
Isso interfere na capacidade das células de cobrir as fibras nervosas em um invólucro protetor feito de um material rico em lipídios chamado mielina. A sinalização elétrica no cérebro diminui, e a cognição geralmente sofre.
A equipe de Tsai já havia ligado as alterações lipídicas ao mau funcionamento de outros tipos de células, incluindo algumas que oferecem suporte estrutural aos neurônios e outras que fornecem proteção imunológica para o cérebro. As últimas descobertas adicionam oligodendrócitos e sua função essencial de mielina à mistura.
“Está realmente juntando todas as peças”, diz Julia TCW, neurocientista da Universidade de Boston, em Massachusetts.
Engarrafamento de colesterol
Trabalhando com o biólogo computacional do MIT Manolis Kellis, Tsai e seus colegas começaram analisando os padrões de atividade genética no tecido do córtex pré-frontal – o centro cognitivo do cérebro – de 32 pessoas falecidas que tinham duas, uma ou nenhuma cópia de APOE4 e uma série de histórias de Alzheimer.
Quando os pesquisadores examinaram as células cerebrais afetadas pela APOE4, notaram anormalidades em muitos sistemas de metabolização de lipídios. Mas os defeitos na forma como os oligodendrócitos processavam o colesterol pareciam “particularmente graves”, diz Tsai.
A equipe criou culturas de oligodendrócitos humanos com várias formas do gene APOE. As células com a variante APOE4, descobriu o grupo, tendiam a acumular colesterol dentro de organelas internas. Eles expeliam quantidades relativamente baixas de colesterol, o que os tornava menos aptos a formar bainhas de mielina.
Os pesquisadores então trataram as células portadoras de APOE4 com a droga ciclodextrina, que estimula a remoção do colesterol. Isso ajudou a restaurar a formação de mielina. Os pesquisadores também descobriram que em camundongos com duas cópias de APOE4, a ciclodextrina parecia expulsar o colesterol do cérebro, melhorar o fluxo de colesterol nas bainhas de mielina e aumentar o desempenho cognitivo dos animais.
Destruidor de colesterol
As descobertas do camundongo se encaixam na experiência de uma pessoa com Alzheimer que tomou uma formulação semelhante de ciclodextrina sob um programa especial de acesso a medicamentos, conforme relatado em 2020 pelo fabricante do medicamento, Cyclo Therapeutics em Gainesville, Flórida. As funções cognitivas do indivíduo permaneceram estáveis ao longo de 18 meses de tratamento, diz a empresa.
No entanto, a ciclodextrina pode não ser ideal para corrigir os desequilíbrios lipídicos no cérebro. “É uma espécie de marreta”, diz Leyla Akay, neurocientista do laboratório de Tsai e coautora do estudo mais recente. “Isso apenas esgota o colesterol das células.”
Mas terapias melhores podem surgir agora que Tsai e sua equipe ajudaram a colocar a desregulação do colesterol no mapa de pesquisa do Alzheimer. “Este estudo destaca a importância do colesterol no cérebro”, diz Irina Pikuleva, bioquímica da Case Western Reserve University em Cleveland, Ohio, “e agora precisamos tentar todas as estratégias disponíveis para atingir o colesterol cerebral”.
Publicado em 20/11/2022 08h36
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