Um novo estudo mostra que as versões truncadas da proteína Tau são mais propensas a formar os filamentos pegajosos vistos no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer.
Muitas doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer, são caracterizadas por proteínas emaranhadas chamadas fibrilas Tau. Em um novo estudo, os químicos do MIT obtiveram informações sobre como essas fibrilas se formam e identificaram um alvo potencial para drogas que poderiam interferir nessa formação.
No novo estudo, os pesquisadores descobriram que um segmento da proteína Tau é mais flexível do que o esperado, e essa flexibilidade ajuda as fibrilas a assumir uma variedade de formas diferentes. Eles também mostraram que essas fibrilas são mais propensas a se formar quando as extremidades da proteína Tau são cortadas.
“Essa clivagem de proteína ocorre relativamente cedo na doença de Alzheimer e isso ajuda acelerando a agregação, o que é indesejável”, diz Mei Hong, professor de química do MIT e autor sênior do novo estudo.
Os pesquisadores também identificaram uma sequência de aminoácidos que parece ajudar a proteína Tau a se curvar em diferentes direções, o que eles acreditam ser um bom alvo para drogas que possam interferir na formação dos emaranhados de Tau.
A pós-doutora do MIT Nadia El Mammeri é a principal autora do estudo, que foi publicado em 14 de julho na revista Science Advances. Os pós-doutorandos do MIT Pu Duan e Aurelio Dregni também são autores do artigo.
Formação de fibrilas
No cérebro saudável, as proteínas Tau se ligam aos microtúbulos e ajudam a estabilizá-los. A proteína contém quatro subunidades repetidas, cada uma ligeiramente diferente, conhecidas como R1, R2, R3 e R4. Nos cérebros de pessoas com Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, versões anormais de Tau formam filamentos fibrosos que se aglomeram, causando emaranhados no cérebro.
Aprender mais sobre as estruturas desses filamentos pode ajudar os pesquisadores a descobrir como as proteínas Tau anormais se dobram incorretamente, mas estudar esses filamentos tem sido difícil por causa de sua estrutura inerentemente desordenada. Neste estudo, os pesquisadores usaram ressonância magnética nuclear (RMN) para determinar algumas dessas estruturas, usando uma versão da proteína Tau gerada em laboratório usando DNA recombinante.
Os pesquisadores se concentraram no núcleo central da proteína Tau, onde cadeias de proteínas dobradas chamadas folhas beta criam uma estrutura muito rígida. Este núcleo é delimitado por segmentos de disquete. Embora a estrutura exata desses segmentos flexíveis seja desconhecida, os pesquisadores usaram microscopia eletrônica para mostrar que eles formam um “revestimento felpudo” que envolve o núcleo central.
Para explorar o que acontece quando esses segmentos finais são perdidos, como costuma acontecer na doença de Alzheimer, os pesquisadores os cortaram e usaram RMN para analisar a estrutura da proteína resultante. Sem esses segmentos flexíveis, os pesquisadores descobriram que os núcleos rígidos formavam filamentos com muito mais facilidade. Isso sugere que o revestimento felpudo ajuda a impedir que a proteína forme filamentos, o que poderia ter um efeito protetor contra doenças neurodegenerativas.
“O que isso diz é que a cobertura felpuda da proteína natural realmente tem um papel protetor. Ele retarda a formação de fibrilas. Depois de remover essas seções, o processo de agregação acontece muito mais rápido”, diz Hong.
Flexibilidade de proteínas
Os pesquisadores também descobriram que a repetição R3, que compõe grande parte do núcleo rígido, é muito rígida. No entanto, a repetição R2, que compõe o restante do núcleo, é mais flexível e pode produzir diferentes conformações, dependendo das condições ambientais, como a temperatura.
“Essa descoberta destaca como o ambiente influencia a forma e o formato do agregado no nível atômico, semelhante a como um camaleão adapta sua cor ao ambiente. Pequenas mudanças de temperatura são suficientes para alterar a forma geral do agregado, o que deve ser considerado incrível e geralmente não observado em sistemas funcionais”, diz Roland Riek, professor de química e biociências aplicadas na ETH Zurich, que não esteve envolvido no o estudo.
Sob diferentes condições, o R2 pode existir como um segmento reto ou articulado, mostraram os pesquisadores. Eles acreditam que essa flexibilidade conformacional pode explicar as pequenas diferenças na estrutura que foram observadas nas proteínas Tau encontradas em diferentes doenças, incluindo Alzheimer, degeneração corticobasal e doença dos grãos argirofílicos.
Dentro da repetição R2, os pesquisadores também identificaram uma sequência de seis aminoácidos que parecem tornar a estrutura mais flexível do que outros segmentos R. Esta região poderia oferecer um alvo acessível para drogas que inibiriam a formação de fibrilas de Tau, diz Hong.
“Esta região de R2 é conformacionalmente plástica, então talvez este seja um ponto vulnerável que possa ser alvo de drogas de moléculas pequenas”, diz ela. “A região R3 é tão estável e rígida que provavelmente é muito difícil desagregar as fibrilas Tau focando nessa parte”.
Os pesquisadores agora planejam explorar se podem gerar estruturas Tau que se aproximem mais das estruturas das proteínas Tau retiradas do cérebro de pacientes com Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, truncando a proteína em locais específicos ou adicionando modificações químicas que foram relacionadas com essas doenças.
Publicado em 18/07/2023 00h47
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