Estima-se que 6,2 milhões de norte-americanos com 65 anos ou mais vivem com a doença de Alzheimer. A Associação Nacional de Alzheimer prevê que esse número cresça para 13,8 milhões até 2060, impedindo o desenvolvimento de avanços médicos que previnam, retardem ou curem a doença debilitante.
Os cientistas podem estar um passo mais perto de tal avanço graças a um modelo de computador inédito que simulou com sucesso um ensaio clínico avaliando a eficácia de vários tratamentos para a doença de Alzheimer (DA).
“Estamos chamando isso de ensaio clínico virtual, porque usamos dados reais e não identificados de pacientes para simular resultados de saúde”, disse Wenrui Hao, professor associado de matemática da Penn State, principal autor e investigador principal do estudo publicado. na edição de setembro da revista PLoS Computational Biology.
“O que descobrimos se alinha quase exatamente com os resultados de ensaios clínicos anteriores, mas como estávamos usando uma simulação virtual, tivemos o benefício adicional de comparar diretamente a eficácia de diferentes medicamentos em períodos de teste mais longos”.
Usando dados clínicos e de biomarcadores, os pesquisadores construíram um modelo computacional causal para realizar ensaios virtuais sobre o tratamento aprovado pela FDA aducanumab, bem como outra terapia promissora em avaliação, donanemab. As duas drogas são alguns dos primeiros tratamentos projetados para trabalhar diretamente no que pode causar a doença, em vez de apenas tratar os sintomas.
Os pesquisadores definiram o período do estudo para períodos de médio prazo (78 semanas) e longo prazo (10 anos) com regimes de dose baixa (6 mg/kg) e dose alta (10 mg/kg) de aducanumab, e um regime de dose única (1400 mg) para donanemab. Estas são as mesmas doses usadas nos testes em humanos para aprovação da FDA.
Seus resultados confirmaram o que foi encontrado em ensaios clínicos reais. Ambas as drogas tiveram um efeito grande e sustentado na remoção de placas beta-amilóides, um peptídeo encontrado no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. A equipe também descobriu que ambos os tratamentos tiveram um pequeno efeito na desaceleração do declínio cognitivo em pacientes, embora o donanemab tenha sido um pouco mais eficaz que o aducanumab durante um período simulado de 10 anos.
“Com mais de 10 terapias anti-amiloides em desenvolvimento, uma questão importante é qual é a melhor”, disse o colaborador e co-investigador principal do estudo, Dr. Jeffrey Petrella, professor de radiologia e diretor do Alzheimer Imaging Research Laboratory da Duke Universidade. “Muitas vezes leva dezenas de milhões de dólares e muitos anos para fazer uma comparação direta de drogas. Nosso estudo mostrou que o efeito dessas duas drogas anti-amilóides na desaceleração do declínio cognitivo é realmente bastante modesto – e se administrado tardiamente na vida, quase imperceptível.”
Petrella explicou que ainda há dúvidas na comunidade médica sobre a eficácia da remoção de placas amiloides e se o tratamento, que é administrado por via intravenosa mensalmente, realmente previne ou retarda o declínio cognitivo.
“Esta incerteza, combinada com a taxa de falha de 99% dos ensaios de outras classes de tratamentos de DA, está enraizada em uma compreensão incompleta dos mecanismos complexos que resultam na DA e como a trajetória da doença e a resposta ao tratamento podem variar de indivíduo para indivíduo. “, escrevem os pesquisadores. “É provável, portanto, que o tratamento personalizado precise desempenhar um papel central no futuro gerenciamento e aconselhamento de pacientes com DA”.
Os pesquisadores também usaram seu modelo para desenvolver planos de tratamento personalizados para pacientes virtuais individuais, levando em consideração os potenciais efeitos colaterais da terapia anti-amiloide, como inchaço e sangramento no cérebro, dores de cabeça, tontura, náusea, confusão e problemas de visão. Os resultados da equipe mostram que o regime de tratamento ideal aumenta gradualmente a dose até atingir uma dosagem máxima e continua em um estado estável.
“Nosso objetivo era minimizar o declínio cognitivo e, ao mesmo tempo, minimizar a dosagem do tratamento para limitar os efeitos colaterais correspondentes”, disse Suzanne Lenhart, professora de matemática do chanceler da Universidade do Tennessee, Knoxville, que colaborou no estudo. “Nosso modelo fornecerá o nível de tratamento ideal ao longo do tempo do medicamento, mas talvez ainda mais importante, ele fornecerá o plano de tratamento personalizado ideal para cada paciente”.
Usando a estrutura que desenvolveram, os pesquisadores agora procurarão aplicar a modelagem computacional de tratamento ideal a outras terapias de DA única e combinada que estão atualmente sob avaliação e incorporar novos dados de ensaios clínicos em seu modelo à medida que estiverem disponíveis.
Os pesquisadores reconheceram que esses ensaios virtuais incorporam inúmeras suposições baseadas em evidências sobre a patogênese da doença, mecanismo terapêutico, efeitos colaterais e uma série de outros fatores que podem afetar o resultado.
“Apesar dessas limitações, este é o primeiro passo para ensaios clínicos personalizados”, disse Petrella. “Nós mostramos que esse tipo de modelo pode funcionar. Eu imagino que ele seja usado como uma ferramenta de precisão para aprimorar ensaios clínicos reais, otimizando dosagens e combinações de medicamentos para pacientes individuais.”
Publicado em 06/11/2022 19h34
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