Os esforços colaborativos das equipes dos Institutos MPI localizados em Dresden, Dortmund, Frankfurt am Main e Göttingen levaram à primeira evidência de um complexo de proteínas que desempenha um papel crucial no transporte do RNA mensageiro nos neurônios.
Cada parte das células cerebrais, mesmo suas ramificações longas, está envolvida na produção de proteínas. A falta dessa função nos neurônios pode levar a distúrbios neurológicos graves, como incapacidade e epilepsia.
As equipes lideradas por Marino Zerial do Instituto Max Planck (MPI) de Biologia Celular e Genética Molecular em Dresden e Stefan Raunser do MPI de Fisiologia Molecular em Dortmund fizeram uma descoberta significativa. Trabalhando em conjunto com colegas do MPI for Brain Research em Frankfurt am Main e do MPI for Biophysical Chemistry em Göttingen, eles identificaram um novo mecanismo que transporta o RNA mensageiro (mRNA), o modelo das proteínas, exatamente onde é necessário dentro dos neurônios.
Usando uma variedade de técnicas, os pesquisadores identificaram um complexo proteico, chamado FERRY, que liga o mRNA a transportadores intracelulares e elucidaram seu papel e estrutura. A descoberta pode levar a uma melhor compreensão dos distúrbios neurológicos causados pelo mau funcionamento do FERRY e possivelmente a novos alvos médicos. Os resultados são detalhados em dois trabalhos recentes, publicados consecutivamente na revista Molecular Cell.
Tão perto e tão longe!
“Essas publicações fornecem um grande avanço para elucidar os mecanismos subjacentes à distribuição de mRNA nas células cerebrais”, diz Marino Zerial.
As células produzem proteínas vitais usando mRNA como modelo e ribossomos como impressoras 3D. No entanto, as células cerebrais têm um desafio logístico a superar: uma forma de árvore com galhos que podem medir centímetros no cérebro. “Isso implica que milhares de mRNAs precisam ser transportados para longe do núcleo, assemelhando-se ao esforço logístico de abastecer adequadamente supermercados de um país inteiro”, diz Jan Schuhmacher, primeiro autor do estudo.
Até agora, os pesquisadores atribuíram o papel do transportador a compartimentos esféricos dentro da célula, chamados de endossomos tardios. No entanto, os cientistas do MPI argumentam que uma forma diferente dos compartimentos, chamada Early Endosomes (EEs), também é adequada como transportadora de mRNA, devido à sua capacidade de viajar em ambas as direções ao longo das redes de estradas intracelulares. Na primeira publicação, liderada por Marino Zerial do MPI em Dresden, os cientistas descobriram a função de um complexo de proteínas que eles chamaram de FERRY (Five-subunit Endosomal Rab5 and RNA/ribosome intermediarY). Nos neurônios, o FERRY está ligado aos EEs e funciona de forma semelhante a uma cinta de amarração durante o transporte: ele interage diretamente com o mRNA e o mantém nos EEs, que se tornam transportadores logísticos para o transporte e distribuição do mRNA nas células cerebrais.
Detalhes complexos
Mas como o FERRY se liga ao mRNA? É aí que entra em cena o grupo de Stefan Raunser do MPI Dortmund. Na segunda publicação, Dennis Quentin et al. usou microscopia crioeletrônica (crio-EM) para inferir a estrutura de FERRY e as características moleculares que permitem que o complexo se ligue a EEs e mRNAs. O novo modelo atômico 3D de FERRY, com uma resolução de 4 Ångstroms, mostra um novo modo de ligação do RNA, que envolve domínios em espiral. Os cientistas também explicaram como algumas mutações genéticas afetam a capacidade de FERRY de ligar o mRNA, levando a distúrbios neurológicos.
“Nossa pesquisa estabelece as bases para uma compreensão mais abrangente dos distúrbios neurológicos causados por uma falha no transporte ou distribuição do mRNA que também pode levar à identificação de alvos terapeuticamente relevantes”, diz Raunser.
Publicado em 22/06/2023 14h34
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