doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7
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#Alzheimer
Cientistas identificaram cinco variantes biológicas distintas da doença de Alzheimer, que parecem diferir na forma como afetam o cérebro e, potencialmente, na forma como respondem ao tratamento.
A equipe de investigação internacional que analisou proteínas do líquido cefalorraquidiano em 606 pessoas afirma que isto significa que os medicamentos já testados podem ter falsamente parecido ineficazes ou apenas ligeiramente eficazes.
A sua descoberta poderá levar a terapias mais personalizadas ou medidas preventivas para estes subtipos. Também apresenta esperança de diagnóstico precoce e intervenção para retardar o início dos sintomas da doença de Alzheimer (DA).
“Dados os padrões distintos de processos moleculares e perfis de risco genético da DA, é provável que os subtipos de DA exijam tratamentos específicos”, escrevem a neurocientista Betty Tijms, do Alzheimer Center Amsterdam, e colegas.
A doença de Alzheimer – uma doença neurodegenerativa que afeta milhões de pessoas em todo o mundo – é caracterizada pela acumulação de proteínas amiloides e tau no cérebro, levando à perda progressiva de memória e ao declínio cognitivo.
Além do acúmulo de proteínas amiloides e tau formando aglomerados e emaranhados dentro do tecido cerebral, sabemos que outros processos biológicos em outros tecidos estão envolvidos. Usando tecnologia atualizada, os pesquisadores conseguiram medir com precisão os componentes críticos desses outros processos.
Tijms e sua equipe usaram proteômica de espectrometria de massa para analisar o líquido cefalorraquidiano de 419 pessoas com Alzheimer e 187 controles, procurando diferenças nos níveis de proteína. Isto levou à seleção de 1.058 proteínas relacionadas ao Alzheimer para análise.
Os pesquisadores conseguiram identificar cinco subtipos biológicos distintos da doença, diferenciados por variações como hiperplasticidade, ativação imunológica, desregulação do RNA, disfunção do plexo coróide e comprometimento da barreira sanguínea. Cada variação foi caracterizada por alterações específicas em grupos de proteínas relacionadas à inflamação, crescimento de células nervosas e outros processos biológicos.
“Três subtipos recapitularam nossos três subtipos previamente identificados (hiperplasticidade, ativação imunológica inata e disfunção da barreira hematoencefálica)”, explicam Tijms e sua equipe.
“Identificamos ainda dois subtipos adicionais de DA: um com desregulação de RNA e outro com disfunção do plexo coróide”.
A identificação dos biomarcadores de cada variante pode ajudar-nos a diagnosticar a doença de Alzheimer mais cedo, quando a intervenção é mais eficaz.
Os pesquisadores também analisaram exames de ressonância magnética (MRI) de um subconjunto de 503 participantes para comparar subtipos com diferenças de volume individuais em certas regiões do cérebro.
“Os subtipos tinham perfis de risco genético distintos para a DA”, escreve a equipe, acrescentando que “também diferiam em resultados clínicos, tempos de sobrevivência e padrões anatômicos de atrofia cerebral”.
A hiperplasticidade parece envolver uma resposta hiperativa de crescimento celular, levando ao acúmulo de proteínas amiloides e tau.
Na ativação imunológica inata, o sistema imunológico entra em ação, atacando excessivamente o tecido cerebral saudável.
A desregulação do RNA envolve mudanças no transporte de proteínas ao longo dos axônios que permitem que as células nervosas funcionem corretamente.
A disfunção do plexo coróide afeta o sistema ventricular do cérebro, o que contribui para a produção de líquido cefalorraquidiano e a transferência de nutrientes para o cérebro.
O comprometimento da barreira hematoencefálica enfraquece a barreira que protege o cérebro, permitindo a infiltração de moléculas prejudiciais. Ao contrário da hiperplasticidade, este subtipo apresenta crescimento lento de células nervosas e baixa produção de amiloide.
Isso pode significar que alguns medicamentos só funcionam em um tipo de Alzheimer. Medicamentos focados em amiloide, por exemplo, podem tratar um subtipo com produção aumentada de amiloide, mas potencialmente prejudicar um subtipo com produção diminuída.
“Os efeitos colaterais decorrentes de certos tratamentos também podem depender do subtipo”, dizem os autores. “Por exemplo, embora os anticorpos possam atravessar mais facilmente a barreira hematoencefálica no subtipo 5, estes indivíduos podem ter um risco aumentado de hemorragia cerebral que pode ocorrer com o tratamento com anticorpos”.
Tradicionalmente, a doença de Alzheimer tem sido vista como uma doença única, com algumas variações nos sintomas e na progressão. Apesar da extensa pesquisa, não há cura e os tratamentos atuais oferecem apenas um controle limitado dos sintomas.
São necessários mais estudos para validar estas novas descobertas e investigar se as variantes respondem de forma diferente aos medicamentos.
Dito isto, este é um passo emocionante na luta contínua contra a doença de Alzheimer, e cada descoberta como esta nos aproxima de encontrar uma cura.
Publicado em 12/01/2024 20h39
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