Sequências antigas e adormecidas no genoma afetam o desenvolvimento embrionário de maneiras inesperadas. O genoma dos mamíferos contém sequências retrovirais que estão em um estado morto-vivo, mas principalmente “inofensivo”. Uma equipe de pesquisa internacional descobriu recentemente como alguns desses fragmentos de genes retrovirais afetam as células embrionárias se forem liberados. Inesperadamente, não as proteínas virais, mas sim cópias do próprio material genético geram um desequilíbrio na célula.
Ao longo de milhares de anos de evolução, inúmeros vírus se incorporaram ao nosso genoma. Incríveis dez por cento dos genomas de mamíferos consistem em antigas sequências retrovirais. Estes já não parecem representar qualquer perigo, porque a maioria deles sofreu mutações irreconhecíveis. Além disso, esses genes foram silenciados epigeneticamente pela célula. Mas como o silenciamento dos restos virais falha, eles se levantam de seus túmulos, causando caos na célula.
“Descobrimos que as cópias mensageiras de alguns dos genes virais, o RNA, têm um impacto importante nas células embrionárias”, diz Denes Hnisz, líder do grupo de pesquisa do Instituto Max Planck de Genética Molecular (MPIMG) em Berlim. “As sequências virais parecem lembrar sua missão original de seqüestrar a maquinaria molecular que garante o fluxo de informação do DNA para o RNA e para a proteína. Curiosamente, o próprio RNA mensageiro parece ser o responsável.”
A equipe de Hnisz e os pesquisadores colaboradores publicaram seus resultados na revista Nature Genetics. Eles descrevem que o RNA dos vírus ressuscitados exerce forças atrativas sobre as enzimas que lêem as informações do DNA. As tarefas da célula embrionária – como ler genes embrionários importantes – são negligenciadas e desenvolve-se um desequilíbrio fatal. Esse estado desencadeado ocorre, por exemplo, em alguns tipos de câncer e doenças neurológicas.
Os vírus são fragmentos inteligentemente construídos de informação genética. Alguns deles se incorporam ao genoma de seus hospedeiros e aí persistem. Milhares de cópias de retrovírus endógenos (ERVs) se espalharam pelos genomas de mamíferos, muitas vezes em centenas de cópias repetitivas.
“À medida que os retrovírus saltam de uma seção do DNA para outra durante seu ciclo de vida, eles podem alterar genes e até recombiná-los. Isso os torna uma ferramenta importante para a evolução para criar novos genes”, diz Henri Niskanen, um dos cientistas envolvidos no o estudo. “Para um organismo individual, no entanto, a modificação genética descontrolada não é um bom presságio, especialmente durante o desenvolvimento embrionário”.
É por isso que a célula identificará as sequências ERV e recrutará maquinaria repressiva dedicada para seus locais e os manterá em silêncio. Além disso, o cromossomo está sendo compactado nesses locais.
Mas o que acontece se você desligar esses mecanismos de proteção? A equipe de pesquisa queria descobrir qual é a primeira coisa que acontece quando os zumbis ERV não são mais mantidos sob controle. Para isso, eles retiraram a Trim28, proteína responsável por silenciar os remanescentes virais, de células-tronco embrionárias de camundongos, e acompanharam as consequências imediatas.
Uma vez que Trim28 se foi, a célula surpreendentemente leu mais genes ERV, produzindo cópias de RNA com a ajuda da enzima RNA polimerase. Mas, inesperadamente, a polimerase desapareceu simultaneamente dos genes das células-tronco que são especialmente importantes para a potência das células-tronco.
“Apenas um conjunto limitado de enzimas polimerase e outros fatores necessários está disponível em cada célula”, diz Christina Riemenschneider, outra pesquisadora da equipe. Se muitos genes forem transcritos ao mesmo tempo, eles competirão pelos recursos limitados, diz ela. Em um experimento, repetições de sequências de ERV competiram contra genes de células-tronco. “Vemos que as repetições de ERV têm uma afinidade um pouco maior – elas afastam a maquinaria dos genes embrionários, criando um desequilíbrio”, diz Riemenschneider.
A RNA polimerase e outros fatores necessários que se acoplam seletivamente nos genes muitas vezes se reúnem em gotículas que contêm muitas proteínas e flutuam no núcleo da célula – como gotículas de óleo em um molho de salada. Esses “condensados” contêm muitas das moléculas necessárias para a leitura de genes e são particularmente atraídos por segmentos de DNA específicos que controlam os genes mais importantes de uma célula.
Os genes ERV, ou melhor, as moléculas de RNA produzidas usando esses genes, pareciam literalmente sequestrar os condensados. Em imagens microscópicas de alta resolução, eles estavam frequentemente nos mesmos locais que os genes ERV reativados. Depois que o RNA viral foi removido das células, as gotículas retornaram ao seu local original.
Os efeitos do RNA semelhante ao vírus não se limitaram ao nível molecular. Trabalhando em embriões iniciais de camundongos, a equipe de pesquisa demonstrou que a mudança dos condensados para os ERVs teve efeitos adversos no desenvolvimento. As células-tronco, por exemplo, perderam sua propriedade típica de serem capazes de se desenvolver em qualquer outra célula porque os genes necessários não estavam mais ativos.
“É notável que genes não-codificantes e não funcionais tenham um efeito tão profundo via RNA”, diz o cientista Abhishek Sampath Kumar, que esteve envolvido no trabalho. “Você pode imaginar danos no DNA ou partículas virais ao pensar em retrovírus que se integram ao genoma, mas esse não é o caso neste caso”.
Como resultado, a equipe de cientistas diz que sua descoberta coloca a pesquisa sobre retrovírus endógenos sob uma nova luz. “O sequestro de condensados transcricionais pelos ERVs e seu RNA é um importante achado mecanicista que deve ser levado em consideração em futuros estudos de elementos transponíveis e seus reguladores epigenéticos”, diz o pesquisador Vahid Asimi, que trabalhou no estudo. “Esta poderia ser uma rota adicional de ERVs usada para contribuir para a inovação evolutiva”.
“A reativação de ERVs está claramente ligada a patologias, desde obesidade a vários tipos de câncer e doenças neurológicas, como esclerose lateral amiotrófica e esquizofrenia”, acrescenta o líder do grupo Denes Hnisz. “Esperamos que nossa pesquisa ajude a elucidar as causas moleculares dessas doenças”.
Publicado em 28/11/2022 08h42
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