O cromossomo Y, que normalmente confere características masculinas, apresenta grandes quantidades de DNA repetitivo, o que fez com que fosse difícil compilar uma sequência completa até agora
Vinte anos após o Projeto Genoma Humano ter sido declarado concluído, o cromossomo Y foi totalmente sequenciado pela primeira vez.
A maioria das pessoas tem 22 pares de cromossomos mais dois cromossomos sexuais – um par de cromossomos X ou um cromossomo X e um cromossomo Y. Ter um Y geralmente – mas nem sempre – resulta no desenvolvimento de características masculinas no embrião.
O Y é um dos menores cromossomos e possui o menor número de genes que codificam proteínas. Como normalmente não possui cromossomos emparelhados com os quais trocar pedaços antes da reprodução sexual, é especialmente provável que acumule pedaços de DNA repetitivo.
Todos os primeiros métodos de sequenciamento de DNA envolviam quebrar o DNA em pequenos pedaços, ler seu código genético e depois remontar os pedaços procurando por sobreposições. Esta técnica não funciona com DNA repetitivo, onde muitas peças são idênticas.
Por causa disso, o genoma de referência humano “completo” anunciado em 2003 estava, na verdade, longe de estar completo. “O cromossomo Y continuou sendo deixado de lado”, diz Charles Lee, do Laboratório Jackson de Medicina Genômica, em Connecticut. “É um cromossomo difícil de completar por causa de todas as sequências repetitivas.”
Somente em 2021 uma equipe incluindo Karen Miga, da Universidade da Califórnia, em Santa Cruz, finalmente preencheu quase todas as lacunas e declarou novamente o genoma humano completo.
O que tornou isto possível foi uma técnica, desenvolvida por uma empresa chamada Oxford Nanopore, que lê a sequência de uma única molécula de DNA à medida que esta passa através de um pequeno orifício, produzindo pedaços com milhões de letras de DNA, em vez de algumas centenas.
Mas o genoma “completo” sequenciado por Miga e seus colegas era feminino, composto pelos 22 cromossomos normais e pelo cromossomo X. Só agora a equipe de Miga completou também o cromossomo Y, de uma pessoa de ascendência europeia.
“O cromossomo Y está repleto de estruturas complicadas e inclui enormes áreas onde os mesmos blocos de código se repetem continuamente com pequenas variações, tornando sua montagem bastante desafiadora”, diz Sergey Nurk, que trabalhou no projeto antes de conseguir um emprego na Oxford Nanopore. “[A] capacidade de sequenciar fragmentos de DNA de qualquer comprimento foi absolutamente fundamental para este projeto.”
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Este cromossomo Y completo possui 106 genes codificadores de proteínas, 41 a mais que no genoma de referência. Mas quase todos esses genes extras são apenas cópias de um gene chamado TSPY.
Ao mesmo tempo, a equipe de Lee sequenciou os cromossomas Y de 43 homens diversos, incluindo 21 de origem africana. As equipes eram independentes, mas colaboravam, diz Lee.
No entanto, apenas três das sequências Y de sua equipe são sem intervalos, diz ele. O restante ainda apresenta entre uma e cinco lacunas.
Os 43 cromossomos Y apresentam uma diversidade considerável, diz Lee. Por exemplo, o número de cópias do gene TSPY varia entre 23 e 39.
Ainda não está claro se o DNA repetitivo no Y faz algo importante. “Acredito que há muito a aprender sobre o DNA repetitivo e ainda não o compreendemos, por isso ainda o consideramos lixo”, diz Lee.
Mas a maioria dos biólogos e médicos tem pouco interesse no DNA repetitivo, diz David Page, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts, que estuda o cromossoma Y. O sequenciamento também revelou muito pouco de novo sobre as partes “eucromáticas” do Y que incluem genes, diz ele.
“O presente estudo [da equipe de Miga] representa um avanço incremental em nossa compreensão das porções eucromáticas, que estava quase concluída há 20 anos”, diz Page.
Publicado em 28/08/2023 02h13
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