Os resultados dos testes de medicamentos mostram que as vacinas não são o único uso da tecnologia de mRNA por trás das vacinas contra a COVID-19 mais utilizadas.
Um medicamento que utiliza tecnologia de RNA mensageiro mostrou sucesso precoce no tratamento da deficiência central por trás de uma doença genética rara.
Os resultados despertaram a esperança de que a tecnologia – que primeiro ganhou atenção através da sua utilização inovadora em vacinas contra a COVID-19 – pudesse concretizar a sua tão esperada promessa de gerar proteínas terapêuticas diretamente no corpo.
Este avanço clínico, relatado hoje na Nature1, dá um impulso às atuais aplicações de mRNA, que permanecem limitadas às vacinas.
“Este é um primeiro passo na direção certa”, diz Katalin Karikó, pioneira em tecnologias de mRNA ganhadora do prêmio Nobel e afiliada à Universidade de Szeged, na Hungria, e à Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia.
No entanto, os desafios permanecem – especialmente a natureza passageira do mRNA e os efeitos secundários que provoca, que complicam o caminho para a adoção generalizada.
Reforma metabólica Projetada pela Moderna em Cambridge, Massachusetts, a terapia atual utiliza tecnologia de mRNA para restaurar a função metabólica em pessoas com acidemia propiônica.
Esta doença genética rara, que afeta cerca de um em cada 100.000 indivíduos em todo o mundo, surge de mutações em qualquer um dos dois genes que, em conjunto, codificam uma enzima necessária para a degradação eficiente de certos componentes proteicos.
Sem esta enzima, as células não conseguem processar alguns nutrientes adequadamente.
Isso leva ao acúmulo de produtos químicos tóxicos no sangue e nos tecidos e danifica órgãos vitais, incluindo o coração e o cérebro.
Os sintomas, como vômitos, geralmente começam nos primeiros dias após o nascimento.
As pessoas podem controlar a doença com medidas como dietas especiais.
Mas atualmente não existem tratamentos que abordem diretamente a causa subjacente.
O medicamento da Moderna, conhecido como mRNA-3927, visa colmatar essa lacuna.
Ele contém duas sequências de mRNA, cada uma delas parte da enzima defeituosa.
Esses mRNAs são envoltos em uma pequena bolha de gordura – chamada nanopartícula lipídica – semelhante ao transportador usado na vacina COVID-19 da empresa.
O medicamento terapêutico de mRNA é administrado lentamente por meio de infusões de horas a cada duas ou três semanas.
Também é administrada em doses centenas de vezes superiores às das vacinas contra a COVID-19.
Assim que a terapia entra na corrente sanguínea, as nanopartículas lipídicas ajudam a direcionar o mRNA para as células do fígado, onde a enzima funcional é produzida.
Compensações e benefícios Os resultados iniciais de um pequeno ensaio com mRNA-3927 indicam que a restauração da atividade enzimática é benéfica.
Oito dos 16 participantes tiveram episódios de risco de vida relacionados ao seu metabolismo prejudicado no ano anterior ao início do tratamento.
Para esses oito, a probabilidade de sofrer outro evento semelhante diminuiu em média 70″80% durante o tratamento.
Este resultado, baseado num pequeno número de pessoas, não atingiu o limiar de significância estatística.
No entanto, “é um passo muito encorajador”, afirma Jerry Vockley, médico geneticista do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia, que ajudou a conceber o ensaio, mas que não esteve envolvido na sua execução.
De acordo com Kyle Holen, chefe de desenvolvimento terapêutico da Moderna, a empresa está agora recrutando mais participantes para testes à medida que avança o mRNA-3927 em direção à meta de aprovação de comercialização.
A Moderna também está a analisar outras medidas de resultados relacionadas com métricas de qualidade de vida – indicadores que, pelo menos de forma anedótica, parecem estar a melhorar para alguns destinatários do tratamento.
Nassrine Fawaz, em Livonia, Michigan, testemunhou uma transformação em sua filha de 4 anos, que recebeu mRNA-3927 nos últimos 2,5 anos.
Depois de cada infusão, “ela está focada, com energia, acordada e pronta para o dia – todas essas coisas incríveis”.
Espaço para melhorias Os desenvolvedores da terapêutica com mRNA há muito temiam que a administração repetida pudesse desencadear respostas imunológicas contra o tratamento.
No entanto, como os indivíduos já receberam infusões regulares de mRNA durante meses ou mesmo anos sem problemas, esta preocupação foi atenuada.
“Isso é muito grande”, diz Alex Wesselhoeft, diretor de terapêutica de RNA do Instituto de Terapia Genética e Celular do Mass General Brigham, em Cambridge, Massachusetts.
Mas existem compensações: a maioria das pessoas relatou efeitos colaterais em resposta ao tratamento.
Estes variaram de infecções a inchaço grave do pâncreas.
No entanto, como salienta o investigador do estudo Andreas Schulze, especialista em doenças metabólicas do Hospital for Sick Children em Toronto, Canadá, muitas das reações têm mais probabilidade de estar “relacionadas com a doença subjacente? do que com o tratamento.
Ainda assim, com um perfil de efeitos secundários próximo do que Wesselhoeft descreve como o “limite superior de tolerabilidade”, e apenas ganhos clínicos modestos, ele e outros pensam que são necessários mais refinamentos antes que as tecnologias de mRNA possam fornecer uma solução totalmente corretiva e de longo prazo.
às doenças genéticas.
“Tenho apenas dúvidas de que esta seja uma terapia de longo prazo”, diz Romesh Subramanian, consultor de biotecnologia em Framingham, Massachusetts, que, num trabalho anterior, trabalhou em colaboração com cientistas da Moderna para desenvolver terapias de mRNA para doenças raras.
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“Acho que precisa ser uma dosagem muito menos frequente com melhores [nanopartículas] ou mRNA mais potente.” Entretanto, muitas famílias afectadas pela acidemia propiónica mantêm uma atitude de esperar para ver.
“O veredicto ainda não foi dado”, diz Jill Chertow, fundadora e presidente da Propionic Acidemia Foundation, uma organização sem fins lucrativos com sede em Deerfield, Illinois.
“Só podemos ter esperança porque, neste momento, isso é tudo o que temos.”
Publicado em 06/04/2024 00h56
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