Benjamin List e David MacMillan receberam o Prêmio Nobel de Química de 2021 por seu desenvolvimento de organocatálise assimétrica.
Os químicos têm a tarefa constante não apenas de projetar novas moléculas úteis – para novos medicamentos, materiais de armazenamento de energia e inúmeros outros trabalhos – mas também de projetar maneiras melhores de fazer essas moléculas. Um grande obstáculo é que as reações químicas desejáveis são frequentemente lentas ou ineficientes e só podem se tornar práticas com a adição de catalisadores, substâncias que podem acelerar as taxas de reação sem se envolver nas próprias reações. Nos últimos dois séculos, o mundo da catálise química apoiou-se em dois pilares principais: enzimas e metais.
Mas em 2000, dois químicos – Benjamin List do Instituto Max Planck de Pesquisa de Carvão na Alemanha e David MacMillan da Universidade de Princeton – introduziram independentemente um terceiro pilar, pelo qual foram reconhecidos hoje com o Prêmio Nobel de Química de 2021. O processo que desenvolveram, conhecido como organocatálise assimétrica, faz uso de pequenas moléculas orgânicas para promover reações mais rápidas e eficientes.
O trabalho, de acordo com o comitê do Prêmio Nobel, estimulou “uma forma totalmente nova de pensar sobre como reunir moléculas químicas”.
Uma fonte de ineficiência em muitas reações químicas é que elas podem gerar duas formas de imagem especular de um produto molecular, uma versão para a esquerda e outra para a direita (uma propriedade estrutural conhecida como quiralidade). Apesar de terem a mesma composição, as moléculas gêmeas-espelho não são idênticas e, no caso dos produtos farmacêuticos, podem ter efeitos fisiológicos muito diferentes em uma pessoa. Os cientistas, portanto, muitas vezes desejam sintetizar seletivamente apenas uma versão e empregam catalisadores metálicos e enzimas para favorecer a produção de uma ou de outra.
Mas, embora os metais possam ser catalisadores poderosos, eles também são muito sensíveis a elementos comuns, incluindo oxigênio, e muitas vezes não podem ser usados de forma eficaz em ambientes industriais. Além disso, os metais em alguns catalisadores podem ter efeitos prejudiciais ao meio ambiente. Enquanto isso, na natureza, as enzimas são incrivelmente eficientes e precisas, acelerando as reações para produzir muitos dos compostos complexos encontrados ao longo da vida na Terra. Mas as enzimas são frequentemente moléculas grandes e complicadas que são difíceis de projetar em laboratório.
Mais de duas décadas atrás, List queria determinar se seria possível simplificar enzimas reduzindo-as a apenas algumas de suas partes: um ou um punhado de aminoácidos. Ele começou com uma reação química essencial, chamada reação aldólica, que forma novas ligações carbono-carbono. Com base nas evidências de trabalhos anteriores, ele decidiu testar se um único aminoácido, a prolina, poderia catalisar com sucesso esse processo – e fazê-lo de forma assimétrica, produzindo um produto quiral muito mais do que o outro.
Para sua surpresa, sim. “Quando fiz esse experimento, não sabia o que aconteceria e pensei, talvez seja uma ideia estúpida”, disse List durante a coletiva de imprensa do Prêmio Nobel. “E então, quando vi que funcionava, senti que poderia ser algo grande.”
E era grande: o primeiro exemplo de uma molécula catalítica orgânica que era simples, ecológica e barata de usar.
Enquanto isso, MacMillan estava se aproximando do mesmo objetivo de um ângulo diferente. Ele tinha como objetivo outro processo químico, conhecido como reação de Diels-Alder, que forma anéis de átomos de carbono. Ele projetou várias moléculas simples que ele suspeitou que seriam capazes de criar um produto intermediário necessário para que a reação ocorresse. Quando testou essas moléculas candidatas, ele confirmou que algumas funcionavam tão bem quanto os catalisadores inorgânicos assimétricos estabelecidos.
O trabalho de List e MacMillan desencadeou duas décadas de pesquisa em organocatalisadores ainda mais eficientes e eficazes, alguns dos quais agora “fazem coisas que nem mesmo as enzimas poderiam fazer”, de acordo com List. Esses organocatalisadores estão sendo usados para desenvolver novos medicamentos, incluindo antivirais e ansiolíticos, e outros produtos. “Isso realmente me choca”, disse List.
Como funciona um catalisador?
Os catalisadores aceleram a taxa de reações químicas sem servir como reagente ou produto no processo. Durante qualquer reação, algumas ligações entre os átomos nas moléculas se quebram, enquanto novas ligações se formam. Ambas as mudanças podem exigir muita energia. Moléculas estáveis, portanto, geralmente permanecem como estão, ocasionalmente mudando suas ligações, mas com pouca frequência para gerar um produto desejado rapidamente e em grandes quantidades.
Os catalisadores basicamente reduzem a quantidade de energia necessária para que as mudanças nas ligações ocorram. Os catalisadores de metal, por exemplo, costumam ter um grande número de elétrons que podem emprestar temporariamente às moléculas reagentes, o que na verdade afrouxa suas ligações e permite que novas se formem com mais facilidade. Em sistemas biológicos, as proteínas enzimáticas contêm uma bolsa ou complexo ao qual as moléculas reagentes podem se ligar temporariamente para o mesmo resultado.
Quando os químicos projetam catalisadores, eles geralmente começam procurando maneiras de criar moléculas que permitirão aos reagentes se organizarem em estruturas de transição onde as ligações podem se quebrar ou se formar com mais facilidade. O trabalho inicial de MacMillan com organocatalisadores, por exemplo, envolveu encontrar formas de imidazolidinona que tornariam mais fácil a ocorrência de formas de transição relacionadas à reação de Diels-Alder.
Se é possível catalisar reações com apenas alguns aminoácidos, por que a natureza depende de enzimas complexas?
Embora os organocatalisadores possam ser mais simples de projetar do que as enzimas, há muitas razões pelas quais as proteínas enzimáticas são mais vantajosas em reações biológicas encontradas na natureza. Sua flexibilidade, incluindo a capacidade de formar diferentes estruturas, permite que eles facilitem uma ampla gama de processos diversos, com níveis incrivelmente altos de seletividade e especificidade. Isso inclui o controle de reações complexas de várias etapas, todas em temperaturas mais baixas relevantes para a vida. Além disso, em muitos casos, o uso de organocatalisadores requer maior “carregamento” – ou seja, maiores quantidades de catalisador em relação às quantidades de reagente. Esses níveis podem nem sempre ser possíveis ou desejáveis em reações que ocorrem naturalmente.
Por que “lateralidade”, ou quiralidade, importa nas reações químicas?
Por causa da quiralidade, as moléculas com constituintes idênticos podem frequentemente ser organizadas em estruturas de imagem de espelho não idênticas (enantiômeros) com reatividades diferentes. As reações químicas freqüentemente produzem misturas de ambas as formas, portanto, em processos controlados, é importante quanto de cada uma é criado.
Um dos maiores mistérios da biologia é por que a vida na Terra é quiral: os aminoácidos usados nos organismos são canhotos, enquanto os açúcares são destros. Embora seus gêmeos de outras mãos existam, eles não são uma parte significativa dos sistemas biológicos da Terra. Essa questão continua sendo importante para os pesquisadores que tentam entender como a vida pode ter se originado na Terra.
Também é crucial no desenvolvimento de drogas e outros compostos artificiais. Moléculas com quiralidades opostas podem diferir em sua eficácia; um pode cheirar diferente do outro, ou um pode ser tóxico, enquanto o outro é terapêutico. Talvez o exemplo mais notório seja o composto talidomida, que em alguns países foi distribuído brevemente como um tratamento para os enjôos matinais durante a gravidez – até que se descobriu que um enantiômero na mistura causava graves malformações congênitas em embriões em desenvolvimento.
É por isso que List, MacMillan e outros se concentraram na catálise assimétrica: seu objetivo é priorizar a síntese de apenas uma molécula quiral desejada, e não sua imagem no espelho. Eles foram capazes de tirar vantagem do fato de que as enzimas biológicas já são quirais à medida que desenvolveram o campo da organocatálise.
Publicado em 09/10/2021 14h54
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