doi.org/10.1038/s41586-024-07135-3
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#Câncer
Um novo estudo descobriu que células pré-cancerosas do cólon ativam um gene chamado SOX17, que as ajuda a evitar a detecção e evoluindo para tumores mais avançados.
Uma das principais funções do sistema imunológico é detectar e matar células que adquiriram mutações cancerígenas. No entanto, algumas células cancerígenas em fase inicial conseguem escapar a esta vigilância e evoluir para tumores mais avançados.
Um novo estudo do MIT e do Dana-Farber Cancer Institute identificou uma estratégia que ajuda essas células pré-cancerosas a evitar a detecção imunológica. Os investigadores descobriram que no início do desenvolvimento do cancro do cólon, as células que activam um gene chamado SOX17 podem tornar-se essencialmente invisíveis ao sistema imunológico.
Se os cientistas conseguissem encontrar uma maneira de bloquear a função do SOX17 ou a via que ele ativa, isso poderia oferecer uma nova maneira de tratar cânceres em estágio inicial antes que se transformassem em tumores maiores, dizem os pesquisadores.
Descoberta do papel do SOX17 no câncer de cólon
“A ativação do programa SOX17 nos primeiros estágios da formação do câncer colorretal é uma etapa crítica que protege as células pré-cancerosas do sistema imunológico. Se pudermos inibir o programa SOX17, poderemos ser mais capazes de prevenir o cancro do cólon, particularmente em pacientes que são propensos a desenvolver pólipos do cólon”, diz Omer Yilmaz, professor associado de biologia do MIT, membro do Instituto Koch para o Cancro Integrativo do MIT. Research, e um dos autores seniores do estudo.
Judith Agudo, investigadora principal do Dana-Farber Cancer Institute e professora assistente da Harvard Medical School, também é autora sênior do estudo, que foi publicado recentemente na Nature. O autor principal do artigo é o cientista pesquisador do MIT, Norihiro Goto. Outros colaboradores incluem Tyler Jacks, professor de biologia e membro do Instituto Koch do MIT; Peter Westcott, ex-pós-doutorado do laboratório Jacks que agora é professor assistente no Laboratório Cold Spring Harbor; e Saori Goto, pós-doutorado do MIT no laboratório Yilmaz.
Como os crescimentos pré-cancerosos escapam à detecção imunológica
O câncer de cólon geralmente surge em células de vida longa chamadas células-tronco intestinais, cuja função é regenerar continuamente o revestimento do intestino. Ao longo da sua longa vida, estas células podem acumular mutações cancerígenas que levam à formação de pólipos, um tipo de crescimento pré-maligno que pode eventualmente tornar-se cancro do cólon metastático.
Para saber mais sobre como esses crescimentos pré-cancerosos escapam ao sistema imunológico, os pesquisadores usaram uma técnica que haviam desenvolvido anteriormente para cultivar minitumores de cólon em uma placa de laboratório e depois implantá-los em camundongos. Neste caso, os investigadores projetaram os tumores para expressar versões mutadas dos genes ligados ao cancro Kras, p53 e APC, que são frequentemente encontrados em cancros do cólon humano.
Depois que esses tumores foram implantados em camundongos, os pesquisadores observaram um aumento dramático na expressão de SOX17 nos tumores. Este gene codifica um fator de transcrição que normalmente está ativo apenas durante o desenvolvimento embrionário, quando ajuda a controlar o desenvolvimento dos intestinos e a formação dos vasos sanguíneos.
As experiências dos investigadores revelaram que quando o SOX17 é ativado nas células cancerígenas, ajuda as células a criar um ambiente imunossupressor. Entre os seus efeitos, o SOX17 impede que as células sintetizem o receptor que normalmente detecta o interferão gama, uma molécula que é uma das principais armas do sistema imunológico contra as células cancerígenas.
Sem esses receptores de interferão gama, as células cancerosas e pré-cancerosas podem simplesmente ignorar as mensagens do sistema imunológico, o que normalmente as encaminharia para a morte celular programada.
“Uma das principais funções do SOX17 é desligar a via de sinalização do interferon gama nas células do câncer colorretal e nas células do adenoma pré-cancerígeno. Ao desligar a sinalização do receptor de interferon gama nas células tumorais, as células tumorais ficam escondidas das células T e podem crescer na presença de um sistema imunológico”, diz Yilmaz.
Sem a sinalização do interferon gama, as células cancerígenas também minimizam a produção de moléculas chamadas proteínas MHC, que são responsáveis pela exibição de antígenos cancerígenos ao sistema imunológico. A insensibilidade das células ao interferão gama também as impede de produzir moléculas imunitárias chamadas quimiocinas, que normalmente recrutam células T que ajudariam a destruir as células cancerígenas.
SOX17 como alvo para tratamento do câncer em estágio inicial
Quando os pesquisadores geraram organoides de tumor de cólon com SOX17 eliminado e os implantaram em camundongos, o sistema imunológico foi capaz de atacar esses tumores com muito mais eficácia. Isto sugere que impedir que as células cancerígenas desliguem o SOX17 pode oferecer uma forma de tratar o cancro do cólon nas suas fases iniciais.
“Apenas desligando o SOX17 em tumores bastante complexos, conseguimos essencialmente obliterar a capacidade de persistência dessas células tumorais”, diz Goto.
Como parte do estudo, os investigadores também analisaram dados de expressão genética de pacientes com cancro do cólon e descobriram que o SOX17 tendia sendo altamente expresso em cancros do cólon em fase inicial, mas diminuía à medida que os tumores se tornavam mais invasivos e metastáticos.
“Achamos que isto faz muito sentido porque à medida que os cancros colorretais se tornam mais invasivos e metastáticos, existem outros mecanismos que criam um ambiente imunossupressor”, diz Yilmaz. “À medida que o câncer de cólon se torna mais agressivo e ativa esses outros mecanismos, há menos importância para o SOX17”.
Fatores de transcrição como o SOX17 são considerados difíceis de atingir com o uso de medicamentos, em parte devido à sua estrutura desorganizada, por isso os investigadores planeiam agora identificar outras proteínas com as quais o SOX17 interage, na esperança de que possa ser mais fácil bloquear algumas dessas interações.
Os pesquisadores também planejam investigar o que desencadeia a ativação do SOX17 em células pré-cancerosas.
Publicado em 20/03/2024 13h29
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