doi.org/10.1038/s41467-024-48073-y
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#Imunológico
O uso de poli-ICLC em combinação com uma vacina de imunoterapia baseada em células dendríticas mostra-se promissor como tratamento para pacientes com câncer cerebral mortal.
Pesquisadores do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center identificaram uma imunoterapia combinada que aumenta a resposta imunológica em pacientes com gliomas malignos, um tipo de tumor cerebral agressivo e difícil de tratar.
O estudo, publicado na Nature Communications, descobriu que o emparelhamento de uma vacina personalizada de células dendríticas com a substância de reforço imunológico poli-ICLC aumenta a resposta imunológica e a atividade das células T em pacientes com glioma maligno e melhora a capacidade das células dendríticas de combater o tumor cerebral de forma mais eficaz do que a vacina sozinha.
“O tratamento de gliomas malignos é muito complexo e devido à natureza infiltrativa destes tumores e à sua localização no cérebro, estes pacientes têm frequentemente um mau prognóstico”, disse Robert Prins, professor de farmacologia molecular e médica e de neurocirurgia no David Geffen. da Faculdade de Medicina da UCLA e co-autor sênior do estudo.
“Ao melhorar a potência da vacina, esperamos que ela possa induzir respostas imunes antitumorais mais eficazes em pacientes diagnosticados com gliomas malignos”.
A vacina de células dendríticas, pioneira na UCLA, utiliza os glóbulos brancos da própria pessoa para ajudar a ativar o sistema imunológico para combater o câncer.
As células dendríticas normalmente alertam o sistema imunológico quando detecta um invasor estranho.
Mecanismo da vacina de células dendríticas
A vacina funciona combinando antígenos proteicos de tumores cerebrais derivados de tumores removidos cirurgicamente com células imunes dendríticas geradas a partir do próprio sangue do paciente.
As células dendríticas treinam o sistema imunológico para reconhecer os antígenos tumorais, de modo que, quando forem injetados de volta no paciente, o sistema imunológico seja educado para reconhecer e atacar as células tumorais.
Embora a vacina tenha se mostrado promissora no tratamento de pacientes com gliomas malignos, o tratamento não funciona para todos.
Para amplificar ainda mais a resposta imune antitumoral, os pesquisadores analisaram a adição de agonistas do receptor toll-like (TLR) à vacina.
Os agonistas de TLR ligam-se e ativam uma família de receptores evolutivamente conservados, expressos por células dendríticas e macrófagos, para ajudar a alertar o sistema imunológico sobre patógenos estranhos.
Ao ativar esses TLRs nas células dendríticas, a equipe da UCLA teorizou que a combinação poderia então aumentar a frequência e a infiltração de células T específicas para antitumorais, ao mesmo tempo que reduzia a capacidade supressiva do microambiente tumoral.
A equipe analisou especificamente dois agonistas de TLR diferentes – poli-ICLC e resiquimod – para ver qual deles seria mais seguro e eficaz em combinação com a vacina.
A equipe recrutou 23 pacientes, com idades entre 26 e 72 anos, com glioma de grau III-IV da OMS, que foram randomizados para receber poli-ICLC, resiquimod ou placebo, além da vacina DC personalizada.
A fim de determinar a combinação terapêutica ideal, a equipe realizou uma análise unicelular de alta dimensão para compreender as alterações proteômicas e transcriptômicas sistêmicas induzidas pelos agonistas de TLR.
Este tipo de análise permite que os pesquisadores vejam como os agonistas do TLR afetam as proteínas das células imunológicas em todo o corpo.
Eles descobriram que o poli-ICLC demonstrou eficácia superior, desencadeando uma resposta imunológica mais forte em comparação com o resiquimod ou a vacina isoladamente.
Os investigadores observaram um aumento acentuado na atividade dos genes do interferão e alterações substanciais no comportamento das células imunitárias, indicativas de uma maior atividade antitumoral.
Mais notavelmente, a expressão de PD-1 aumentou nas células T CD4+, enquanto os níveis de CD38 e CD39 diminuíram nas células T CD8+.
Houve um aumento notável no número de monócitos, que são atores-chave na resposta imunológica.
Implicações potenciais e pesquisas futuras
Os investigadores também descobriram que a resposta estava especificamente ligada ao interferon, uma proteína que desempenha um papel fundamental na defesa do organismo contra patógenos e é mensurável no sangue periférico do paciente.
Quanto mais forte for a resposta do interferon após o tratamento, maior será a sobrevivência dos pacientes.
Embora esta associação tenha sido estatisticamente significativa e sugira uma ligação potencial entre este tratamento e melhores taxas de sobrevivência, o estudo não foi originalmente concebido para medir as taxas de sobrevivência deste tratamento.
Como tal, os autores enfatizaram a necessidade de cautela em relação aos verdadeiros benefícios clínicos deste tratamento combinado.
“Se estudos adicionais confirmarem a ligação entre a ativação sistêmica do interferon e as taxas de sobrevivência em pacientes com glioma maligno, poderíamos potencialmente usar a ativação do interferon como um biomarcador”, disse Willy Hugo, professor assistente de medicina na divisão de dermatologia da David Geffen School of Medicine na UCLA e co-autor do estudo.
“Isso significa que poderíamos testar os pacientes para esta resposta imunológica específica e, se for forte, sabemos que eles provavelmente responderão bem ao agonista TLR combinado e à terapia com vacina de células dendríticas”.
Os pacientes que apresentam nenhuma ou baixa resposta ao interferon após a terapia poderiam ser direcionados para outros tratamentos ou ensaios clínicos mais rapidamente, economizando um tempo valioso na luta contra esta forma agressiva de câncer cerebral.
A equipe também observou que a combinação desses tratamentos com inibidores do ponto de controle imunológico, que são outro tipo de imunoterapia, poderia ser outra abordagem promissora.
Eles já iniciaram um novo ensaio clínico para testar esta combinação em pacientes com glioblastoma recorrente, que é apoiado pelo Programa Especializado de Excelência em Pesquisa da UCLA (SPORE) em Câncer Cerebral.
“Esta investigação é um passo em frente na busca por uma imunoterapia mais eficaz para os gliomas, juntamente com o desenvolvimento de um potencial teste sanguíneo para determinar se o sistema imunológico do paciente está a responder à vacina de uma forma que ajudará na luta contra esta doença devastadora forma de câncer no cérebro”, disse o Dr. Richard Everson, professor assistente de neurocirurgia e co-autor do estudo.
Publicado em 27/06/2024 10h42
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