Sobreviver à quimioterapia ativa um programa de checkpoints imunológicos que protegem as células do câncer de mama de várias formas de ataque do sistema imunológico.
As terapias contra o câncer fizeram progressos significativos e, como resultado, muitas formas de câncer de mama têm grandes chances de serem tratadas com sucesso, principalmente quando detectadas precocemente.
No entanto, os casos mais desafiadores, aqueles que não podem ser tratados com hormônios ou terapias direcionadas e não respondem à quimioterapia, ainda são os mais mortais e difíceis de tratar. Pesquisadores da Universidade de Tulane descobriram, pela primeira vez, como esses cânceres persistem após a quimioterapia e por que eles não respondem bem às imunoterapias, que visam eliminar as células tumorais remanescentes ativando o sistema imunológico.
O processo de sobrevivência à quimioterapia desencadeia um programa de checkpoints imunológicos que protegem as células do câncer de mama de diferentes linhas de ataque do sistema imunológico. Isso cria um problema de “whack-a-mole” para medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de checkpoint, que podem matar células tumorais que expressam um checkpoint, mas não outras que possuem vários checkpoints, de acordo com um novo estudo publicado na revista Nature Cancer.
“Os cânceres de mama não respondem bem aos inibidores do checkpoint imunológico, mas nunca foi realmente entendido o porquê”, disse o autor correspondente James Jackson, Ph.D., professor associado de bioquímica e biologia molecular na Tulane University School of Medicine. “Descobrimos que eles evitam a liberação imunológica expressando um programa complexo e redundante de genes de ponto de verificação e genes moduladores imunológicos. O tumor muda completamente após o tratamento quimioterápico para algo que é essencialmente construído para bloquear o sistema imunológico.”
Os pesquisadores estudaram o processo em tumores de mama de camundongos e humanos e identificaram 16 genes de checkpoint imunológico que codificam proteínas projetadas para inativar as células T que matam o câncer.
“Estamos entre os primeiros a realmente estudar o tumor que sobrevive após a quimioterapia, que é chamado de doença residual, para ver que tipo de alvos de imunoterapia são expressos”, disse o primeiro autor do estudo, Ashkan Shahbandi, MD/Ph.D. estudante no laboratório de Jackson.
Os tumores que respondem pior à quimioterapia entram em um estado de dormência – chamado de senescência celular – em vez de morrer após o tratamento. Os pesquisadores encontraram duas populações principais de células tumorais senescentes, cada uma expressando diferentes pontos de controle imunológicos ativados por vias de sinalização específicas. Eles mostraram que a expressão de programas de evasão imune em células tumorais exigia quimioterapia para induzir um estado senescente e sinais de células não tumorais.
Eles testaram uma combinação de drogas destinadas a esses diferentes pontos de controle imunológico. Embora a resposta pudesse ser melhorada, essas estratégias falharam em erradicar totalmente a maioria dos tumores.
“Nossas descobertas revelam o desafio de eliminar doenças residuais povoadas por células senescentes que ativam complexos programas imunes inibitórios”, disse Jackson. “As pacientes com câncer de mama precisarão de estratégias racionais e personalizadas que visem os pontos de controle específicos induzidos pelo tratamento quimioterápico.”
Publicado em 04/02/2023 19h20
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