Pesquisadores do Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center identificaram um marcador genético que pode levar a um tratamento mais eficaz e preciso para o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Os resultados dos pesquisadores são publicados na Nature Cancer.
“O adenocarcinoma ductal pancreático é um dos cânceres mais letais”, diz o autor sênior do artigo Zhenkun Lou, Ph.D. Dr. A. S. Lou diz que, embora os inibidores de poli-ADP-ribose-polimerase (PARPi) sejam agora uma opção aprovada pela FDA para terapia de manutenção padrão para pacientes com PDAC metastático que abrigam mutações patogênicas BRCA1/2 na linhagem germinativa, apenas cerca de 10% dos pacientes com PDAC abrigam mutações patogênicas dos genes de recombinação homóloga (HR). “Isso deixa a maioria dos pacientes perdendo essa estratégia de tratamento encorajadora”, diz o Dr. Lou.
Neste estudo, os Drs. Lou e seus colegas descobriram que a proteína METTL16 pode ser um novo biomarcador para o tratamento com PARPi, e que o PDAC com expressão elevada de METTL16 pode se beneficiar do tratamento com PARPi.
“METTL16, pertence a uma família de fatores que regulam a metilação do RNA, cuja função no reparo do DNA não é clara”, diz os Drs. Lou. “Descobrimos que a expressão de METTL16 se correlacionou com danos acumulados no DNA em um microarray PDAC”. Ele diz que o METTL16 elevado pode resultar em defeitos de reparo do DNA do RH, o que pode levar ao envelhecimento acelerado, doenças ou aumento do risco de câncer. “Nossa pesquisa mostrou que o METTL16 suprime o reparo do DNA por meio da interação com uma nuclease chave de reparo do DNA chamada MRE11”.
Dr. A. S. Lou e seus colegas descobriram que o METTL16 se ligou inesperadamente ao MRE11 não por meio de interações diretas de proteína para proteína, mas por meio de RNA. “Como o METTL16 é altamente expresso em um subconjunto de PDAC e inibe o HR, as células PDAC com alta expressão de METTL16 mostraram maior sensibilidade ao PARPi em modelos celulares e de camundongos, especialmente quando combinados com gencitabina”, diz o Dr. Lou.
Esses achados podem revelar coletivamente que, além do PDAC com mutação BRCA1/2, o PDAC sem mutação BRCA1/2, mas com expressão elevada de METTL16, também pode ser um alvo para o tratamento com PARPi. “Além disso, a estratégia de tratamento da gencitabina combinada com PARPi pode ser mais benéfica”, diz o Dr. Lou. Ele acredita que a detecção de expressão de METTL16 baseada em imunoquímica pode eventualmente se tornar uma prática clínica de rotina para pacientes antes de iniciar o tratamento.”
Dr. A. S. Lou diz que sua equipe descobriu inesperadamente que o METTL16 funciona no reparo do DNA independentemente de seu papel na modificação do RNA m6A. “Antes de nosso estudo, todos os documentos sobre METTL16 mostraram seu papel na atividade celular, dependendo da atividade da RNA m6A metiltransferase. Em segundo lugar, revelamos surpreendentemente um papel inibitório de RNA e proteínas de ligação de RNA no reparo do DNA.” Dr. A. S. Lou diz que a função do RNA na promoção do reparo do DNA foi investigada em vários estudos. Neste estudo, sua equipe mostrou que o RNA medeia a formação de um complexo inibitório (complexo METTL16-RNA-MRE11) na regulação do reparo do DNA, o que sugere que o RNA também pode ser um regulador negativo do reparo do DNA.
Publicado em 26/09/2022 08h31
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