doi.org/10.1038/s44318-024-00058-9
Credibilidade: 989
#Tratamento de câncer
Uma pesquisa recente do Grupo Bhogaraju da EMBL Grenoble descobriu os mecanismos pelos quais a família de proteínas MAGE, conhecida pelo seu papel na promoção do câncer, se liga aos seus alvos. Esta descoberta abre caminho para a criação de medicamentos anticancerígenos especificamente concebidos para inibir estas proteínas.
Pesquisadores do EMBL Grenoble, liderados pelo Grupo Bhogaraju, descobriram novas maneiras pelas quais uma família de proteínas relacionadas ao câncer se liga aos seus alvos.
Os resultados do estudo, publicados no The EMBO Journal, poderiam potencialmente ajudar no desenvolvimento de medicamentos contra certos cânceres resistentes à quimioterapia e à radioterapia.
A família do gene do antígeno do melanoma (MAGE) consiste em mais de 40 proteínas em humanos, a maioria das quais só está presente nos testículos em condições saudáveis.
No entanto, em muitos cânceres, estas proteínas são encontradas em níveis elevados em tecidos onde normalmente não são expressas e acredita-se que desempenham um papel na promoção da progressão do câncer.
Sabe-se que uma dessas proteínas MAGE – MAGEA4 – interage com RAD18, uma proteína conhecida por ser abundante em algumas células cancerígenas.
Este último faz parte da maquinaria molecular que ajuda a célula a reparar danos ao seu DNA.
Altos níveis de RAD18 são responsáveis “”pela resistência de vários tipos de câncer à quimioterapia ou radioterapia genotóxica (que danifica o DNA).
O papel do RAD18 na resistência das células cancerígenas O RAD18 funciona anexando pequenos marcadores moleculares – chamados ubiquitina – a diferentes proteínas.
Essa etiqueta, como um selo postal, informa à célula qual seria o destino daquela proteína.
O RAD18 também pode anexar essa tag a si mesmo – um processo chamado autoubiquitinação.
Isto visa a degradação, ou seja, diz à célula para se livrar dos níveis excessivos desta proteína.
O Grupo Bhogaraju da EMBL Grenoble utiliza abordagens estruturais e baseadas na biologia celular para estudar essas vias baseadas na ubiquitina na fisiologia normal e nas doenças.
A equipe, em colaboração com o Grupo Hennig da EMBL Heidelberg, decidiu examinar mais profundamente a interação entre as proteínas MAGEA4 e RAD18, usando AlphaFold, uma ferramenta baseada em inteligência artificial que permite aos cientistas prever a estrutura das proteínas.
A equipe, que incluiu Simonne Griffith-Jones, estudante de doutorado do Grupo Bhogaraju, e Urbi Mukhopadhyay, pós-doutorado, descobriu que MAGEA4 tem um sulco que pode se ligar a uma seção da proteína RAD18, o que impede que esta última se ligue a grupos de ubiquitina e posteriormente seja degradada.
Curiosamente, os investigadores puderam usar um pequeno fragmento de proteína sintética, imitando a parte do RAD18 que se liga ao sulco no MAGEA4, para bloquear a interação entre as duas proteínas.
Isto poderia potencialmente abrir caminho para o desenvolvimento de medicamentos direcionados a esse complexo e prevenir o acúmulo de RAD18 nas células cancerígenas.
Os investigadores também encontraram um sulco muito semelhante noutra proteína da família MAGE, que é utilizada para regular uma proteína promotora de câncer diferente.
Eles acreditam que este sulco pode ser uma característica geral da família MAGE, usada para mediar a ligação a proteínas relevantes para o câncer.
Além do sulco, os cientistas também observaram que duas partes da proteína RAD18 interagem entre si, o que a ajuda a fixar o marcador de ubiquitina a uma proteína que promove a sobrevivência das células cancerígenas.
Eles poderiam bloquear esta função usando estratégias genéticas, o que implica que futuros medicamentos concebidos para bloquear esta interação poderiam potencialmente re-sensibilizar as células cancerígenas que ganharam resistência a quimioterapias ou radioterapias.
“Estamos entusiasmados com estes dados porque as nossas descobertas parecem ser aplicáveis “”a muitos MAGEs, abrindo uma porta para atacar os MAGEs que provocam cânceres”, disse Sagar Bhogaraju, líder do grupo EMBL Grenoble.
“Atualmente estamos trabalhando no desenvolvimento de métodos para rastrear compostos que vincular o ponto de acesso recém-descoberto de MAGEs.”
Publicado em 26/04/2024 19h57
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