Os pontos de verificação imunológicos são uma parte normal do sistema imunológico. Sua função é impedir que uma resposta imune seja tão poderosa que destrua as células saudáveis do corpo. Medicamentos de imunoterapia chamados inibidores do ponto de controle imunológico, como Keytruda e Opdivo, funcionam liberando as células T do sistema imunológico para atacar as células tumorais. Sua introdução há uma década marcou um grande avanço na terapia do câncer. No entanto, apenas 10% a 30% dos pacientes tratados apresentam melhora a longo prazo.
Agora, cientistas do Albert Einstein College of Medicine descrevem descobertas que podem reforçar a eficácia da terapia de ponto de controle imunológico em um estudo publicado no The Journal of Clinical Investigation (JCI) em 15 de novembro.
Em vez de reunir células T contra o câncer, a equipe de pesquisa de Einstein usou diferentes células imunológicas humanas conhecidas como células natural killer (NK). Seus resultados dramáticos foram dramáticos. “Acreditamos que a nova imunoterapia que desenvolvemos tem grande potencial para entrar em ensaios clínicos envolvendo vários tipos de câncer”, disse o líder do estudo Xingxing Zang, M.Med., Ph.D. Ele é o Louis Goldstein Swan Chair em Pesquisa do Câncer e professor de microbiologia e imunologia, oncologia, urologia e medicina no Einstein e membro do Programa Terapêutico do Câncer do Montefiore Einstein Cancer Center.
Diferenciando o Amigo do Inimigo
As superfícies das células imunes são repletas de receptores conhecidos como proteínas “checkpoint”, que impedem que as células imunes se desviem além de seus alvos habituais (células infectadas por patógenos e células cancerígenas). Quando os receptores do ponto de verificação nas células imunes se ligam às proteínas expressas pelas próprias células normais do corpo, a interação freia um possível ataque às células imunes. Diabolicamente, a maioria dos tipos de células cancerígenas expressa proteínas que se ligam a proteínas de checkpoint, enganando as células imunológicas para que se retraiam e não ataquem o tumor.
Os inibidores do ponto de verificação imunológico são anticorpos monoclonais projetados para interromper as interações das células imunes/cancerígenas, bloqueando as proteínas tumorais ou os receptores das células imunes que se ligam às proteínas tumorais. Sem freios para impedi-los, as células imunológicas podem atacar e destruir as células cancerígenas.
Novo foco em células Natural Killer
A eficácia limitada dos inibidores de checkpoint levou o Dr. Zang e outros cientistas a examinar as vias de checkpoint envolvendo células NK, que – como as células T – desempenham papéis importantes na eliminação de células indesejadas. Uma proteína de células cancerígenas chamada PVR logo capturou sua atenção. “Percebemos que o PVR pode ser uma proteína muito importante que os cânceres humanos usam para impedir o ataque do sistema imunológico”, disse o Dr. Zang.
A proteína PVR geralmente está ausente ou muito escassa em tecidos normais, mas é encontrada em abundância em muitos tipos de tumores, incluindo câncer colorretal, ovariano, pulmonar, esofágico, de cabeça e pescoço, estômago e pâncreas, bem como leucemia mieloide e melanoma. Além disso, os PVRs pareceram inibir a atividade das células T e NK ao se ligarem a uma proteína de ponto de verificação chamada TIGIT – levando a esforços para interromper a via TIGIT/PVR usando anticorpos monoclonais produzidos contra o TIGIT. Mais de 100 ensaios clínicos direcionados ao TIGIT estão em andamento em todo o mundo. No entanto, vários estudos clínicos, incluindo dois grandes ensaios clínicos de fase 3, falharam recentemente em melhorar os resultados do câncer.
Reconhecendo o papel de um novo receptor
Enquanto isso, descobriu-se que a proteína PVR da célula cancerosa tem outro “parceiro de ligação” nas células NK: KIR2DL5. “Nós levantamos a hipótese de que o PVR suprime a atividade das células NK não pela ligação com o TIGIT, mas pela ligação com o KIR2DL5 recentemente reconhecido”, disse o Dr. Zang. Para descobrir, ele e seus colegas sintetizaram um anticorpo monoclonal direcionado ao KIR2DL5 e realizaram experimentos in vitro e in vivo usando o anticorpo.
“Acreditamos que a nova imunoterapia que desenvolvemos tem grande potencial para entrar em ensaios clínicos envolvendo vários tipos de câncer”.
? Xingxing Zang, M.Med, Ph.D.
Em seu artigo no JCI, o Dr. Zang e seus colegas demonstraram que o KIR2DL5 é um receptor de checkpoint de ocorrência comum na superfície das células NK humanas, que as proteínas do câncer PVR usam para suprimir o ataque imunológico. Em estudos envolvendo modelos animais humanizados de vários tipos de cânceres humanos, os pesquisadores mostraram que seu anticorpo monoclonal contra KIR2DL5 – bloqueando a via KIR2DL5/PVR – permitia que as células NK atacassem vigorosamente e reduzissem os tumores humanos e prolongassem a sobrevivência animal (veja a ilustração em no início deste artigo). “Esses achados pré-clínicos aumentam nossas esperanças de que direcionar a via KIR2DL5/PVR foi uma boa ideia e que o anticorpo monoclonal que desenvolvemos pode ser uma imunoterapia eficaz”, disse o Dr. Zang.
O Einstein registrou um pedido de patente para o ponto de verificação imunológico KIR2DL5/PVR, incluindo drogas de anticorpos, e está interessado em uma parceria para desenvolver e comercializar ainda mais a tecnologia.
Dr. Zang já desenvolveu e patenteou mais de 10 inibidores de checkpoint imunológico. Um desses inibidores está sendo testado na China em ensaios clínicos de fase 2 envolvendo várias centenas de pacientes com câncer sólido avançado (câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de nasofaringe, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, linfoma) ou recorrente /cânceres sanguíneos refratários (leucemia mielóide aguda, síndromes mielodisplásicas). Outro dos inibidores do checkpoint imunológico do Dr. Zang será avaliado a partir do próximo ano em ensaios clínicos de câncer nos Estados Unidos.
Publicado em 30/11/2022 23h58
Artigo original:
Estudo original: