Tratar o câncer com combinações de medicamentos pode ser mais eficaz do que usar um único medicamento. No entanto, descobrir a combinação ideal de medicamentos e garantir que todos cheguem ao lugar certo pode ser um desafio.
Para ajudar enfrentando esses desafios, os químicos do MIT projetaram uma nanopartícula em forma de escova de garrafa que pode ser carregada com vários medicamentos, em proporções que podem ser facilmente controladas. Usando essas partículas, os pesquisadores foram capazes de calcular e fornecer a proporção ideal de três medicamentos contra o câncer usados para tratar o mieloma múltiplo.
“Há muito interesse em encontrar terapias combinadas sinérgicas para o câncer, o que significa que elas alavancam algum mecanismo subjacente da célula cancerígena que lhes permite matar com mais eficácia, mas muitas vezes não sabemos qual será a proporção certa”, diz Jeremiah Johnson, professor de química do MIT e um dos principais autores do estudo.
Em um estudo com camundongos, os pesquisadores mostraram que as nanopartículas que transportam três drogas na proporção sinérgica que identificaram diminuíram os tumores muito mais do que quando as três drogas foram administradas na mesma proporção, mas não ligadas a uma partícula. Esta plataforma de nanopartículas poderia potencialmente ser implantada para fornecer combinações de drogas contra uma variedade de cânceres, dizem os pesquisadores.
Irene Ghobrial, professora de medicina na Harvard Medical School e no Dana-Farber Cancer Institute, e P. Peter Ghoroghchian, presidente da Ceptur Therapeutics e ex-investigador clínico do MIT Koch Institute, também são autores seniores do artigo, publicado hoje na Nature. Nanotecnologia. Alexandre Detappe, professor assistente no Strasbourg Europe Cancer Institute, e Hung Nguyen Ph.D. ’19 são os principais autores do artigo.
Taxa controlada
O uso de nanopartículas para administrar medicamentos contra o câncer permite que os medicamentos se acumulem no local do tumor e reduz os efeitos colaterais tóxicos porque as partículas protegem os medicamentos de serem liberados prematuramente. No entanto, apenas um punhado de formulações de drogas de nanopartículas recebeu a aprovação da FDA para tratar o câncer, e apenas uma dessas partículas carrega mais de uma droga.
Por vários anos, o laboratório de Johnson vem trabalhando em nanopartículas de polímero projetadas para transportar vários medicamentos. No novo estudo, a equipe de pesquisa se concentrou em uma partícula em forma de escova de garrafa. Para fazer as partículas, as moléculas da droga são inativadas pela ligação aos blocos de construção do polímero e, em seguida, misturadas em uma proporção específica para a polimerização. Isso forma cadeias que se estendem de uma espinha dorsal central, dando à molécula uma estrutura semelhante a uma escova de garrafa com drogas inativadas – pró-drogas – ao longo da espinha dorsal da escova de garrafa. A clivagem do ligante que mantém o fármaco no esqueleto libera o agente ativo.
“Se quisermos fazer uma escova para garrafas com duas ou três drogas ou qualquer número de drogas, simplesmente precisamos sintetizar esses diferentes monômeros conjugados com drogas, misturá-los e polimerizá-los. As escovas para garrafas resultantes têm exatamente o mesmo tamanho e forma como a escova de garrafa que tem apenas uma droga, mas agora eles têm uma distribuição de duas, três ou quantas drogas você quiser dentro delas”, diz Johnson.
Neste estudo, os pesquisadores testaram pela primeira vez partículas que carregam apenas um medicamento: o bortezomibe, usado para tratar o mieloma múltiplo, um câncer que afeta um tipo de célula B conhecida como células plasmáticas. O bortezomibe é um inibidor de proteassoma, um tipo de medicamento que impede que as células cancerígenas quebrem o excesso de proteínas que produzem. O acúmulo dessas proteínas acaba causando a morte das células tumorais.
Quando o bortezomibe é administrado isoladamente, a droga tende a se acumular nas hemácias, que possuem altas concentrações de proteassoma. No entanto, quando os pesquisadores deram a versão pró-droga da droga em camundongos, eles descobriram que as partículas se acumulavam principalmente nas células plasmáticas porque a estrutura da escova protege a droga de ser liberada imediatamente, permitindo que ela circule por tempo suficiente para atingir seu alvo.
Combinações sinérgicas
Usando as partículas da escova de garrafa, os pesquisadores também foram capazes de analisar muitas combinações diferentes de medicamentos para avaliar quais eram as mais eficazes.
Atualmente, os pesquisadores testam possíveis combinações de drogas expondo células cancerígenas em uma placa de laboratório a diferentes concentrações de várias drogas, mas esses resultados muitas vezes não se traduzem em pacientes porque cada droga é distribuída e absorvida de forma diferente dentro do corpo humano.
“Se você injetar três drogas no corpo, a probabilidade de que a proporção correta dessas drogas chegue à célula cancerígena ao mesmo tempo pode ser muito baixa. As drogas têm propriedades diferentes que as levam a lugares diferentes, e isso dificulta imensamente a tradução dessas proporções de drogas sinérgicas identificadas”, diz Johnson.
No entanto, entregar todos os três medicamentos juntos em uma partícula poderia potencialmente superar esse obstáculo e facilitar a entrega de proporções sinérgicas. Devido à facilidade de criar partículas de escova de garrafa com concentrações variadas de drogas, os pesquisadores puderam comparar partículas contendo diferentes proporções de bortezomibe e duas outras drogas usadas para tratar o mieloma múltiplo: uma droga imunoestimuladora chamada pomalidomida e dexametasona, uma droga anti-inflamatória.
Expor essas partículas a células cancerígenas em uma placa de laboratório revelou combinações que eram sinérgicas, mas essas combinações eram diferentes das proporções sinérgicas que haviam sido identificadas usando drogas não ligadas à escova de garrafa.
“O que isso nos diz é que sempre que você está tentando desenvolver uma combinação sinérgica de drogas que planeja administrar em uma nanopartícula, você deve medir a sinergia no contexto da nanopartícula”, diz Johnson. “Se você medi-lo apenas para as drogas e depois tentar fazer uma nanopartícula com essa proporção, não pode garantir que será tão eficaz”.
Novas combinações
Em testes em dois modelos de camundongos de mieloma múltiplo, os pesquisadores descobriram que escovas de três drogas com uma proporção sinérgica inibiam significativamente o crescimento do tumor em comparação com as drogas livres dadas na mesma proporção e com misturas de três escovas de uma única droga diferentes. Eles também descobriram que suas escovas de garrafa apenas com bortezomibe eram muito eficazes em retardar o crescimento do tumor quando administradas em doses mais altas. Embora seja aprovado para cânceres no sangue, como mieloma múltiplo, o bortezomibe nunca foi aprovado para tumores sólidos devido à sua limitada janela terapêutica e biodisponibilidade.
“Ficamos felizes em ver que o pró-fármaco bortezomibe para escova de garrafa por si só era um excelente medicamento, apresentando maior eficácia e segurança em comparação com o bortezomibe, e isso nos levou tentando trazer essa molécula para a clínica como um inibidor de proteassoma de próxima geração “, diz Johnson. “Tem propriedades completamente diferentes do bortezomib e dá a você a capacidade de ter um índice terapêutico mais amplo para tratar cânceres nos quais o bortezomib não foi usado antes.”
Johnson, Nguyen e Yivan Jiang Ph.D. ’19 fundaram uma empresa chamada Window Therapeutics, que está trabalhando no desenvolvimento dessas partículas para testes em ensaios clínicos. A empresa também espera explorar outras combinações de medicamentos que possam ser usadas contra outros tipos de câncer.
O laboratório de Johnson também está trabalhando no uso dessas partículas para fornecer anticorpos terapêuticos junto com medicamentos, bem como combiná-los com partículas maiores que podem fornecer RNA mensageiro junto com moléculas de medicamentos. “A versatilidade dessa plataforma nos dá infinitas oportunidades de criar novas combinações”, diz.
Publicado em 31/01/2023 22h21
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