Uma equipe de pesquisadores biomédicos globais, co-liderada por Alexander Bick, MD, Ph.D. do Vanderbilt University Medical Center, encontrou um novo método para avaliar a taxa de crescimento de clones pré-cancerosos de células-tronco sanguíneas. Esse avanço tem o potencial de ajudar os médicos a reduzir a probabilidade de seus pacientes desenvolverem câncer de sangue no futuro.
A técnica, chamada PACER, resultou na descoberta de um gene responsável por conduzir a expansão clonal. O estudo, publicado na Nature, indica que as drogas voltadas para esse gene, TCL1A, podem ter a capacidade de conter o crescimento clonal e os cânceres relacionados.
“Achamos que o TCL1A é um novo alvo importante para a prevenção do câncer no sangue”, disse Bick, co-autor correspondente do estudo com Siddhartha Jaiswal, MD, Ph.D, da Universidade de Stanford.
Mais de 10% dos adultos mais velhos desenvolvem mutações somáticas (não hereditárias) nas células-tronco do sangue que podem desencadear expansões explosivas e clonais de células anormais, aumentando o risco de câncer no sangue e doenças cardiovasculares.
Desde que chegou ao VUMC em 2020, Bick, professor assistente de Medicina na Divisão de Medicina Genética e diretor da Vanderbilt Genomics and Therapeutics Clinic, contribuiu para mais de 30 artigos científicos que estão revelando os mistérios do crescimento clonal (hematopoiese).
Com a idade, as células em divisão no corpo adquirem mutações. A maioria dessas mutações são mutações “passageiras” inócuas. Mas, às vezes, ocorre uma mutação que impulsiona o desenvolvimento de um clone e, por fim, causa câncer.
Antes deste estudo, os cientistas mediriam a taxa de crescimento clonal comparando amostras de sangue coletadas com décadas de intervalo. Bick e seus colegas descobriram uma maneira de determinar a taxa de crescimento a partir de um único ponto no tempo, contando o número de mutações de passageiros.
“Você pode pensar em mutações passageiras como anéis em uma árvore”, disse Bick. “Quanto mais anéis uma árvore tem, mais velha ela é. Se soubermos quantos anos tem o clone (há quanto tempo nasceu) e qual é o seu tamanho (qual a porcentagem de sangue que absorve), podemos estimar a taxa de crescimento.”
A técnica PACER para determinar a “taxa de expansão clonal aproximada pelo passageiro” foi aplicada a mais de 5.000 indivíduos que adquiriram mutações condutoras específicas associadas ao câncer em suas células-tronco sanguíneas, denominadas “hematopoiese clonal de potencial indeterminado” ou CHIP, mas que não tinha câncer de sangue.
Usando um estudo de associação do genoma, os pesquisadores procuraram variações genéticas associadas a diferentes taxas de crescimento clonal. Para sua surpresa, eles descobriram que o TCL1A, um gene que não havia sido anteriormente implicado na biologia das células-tronco do sangue, era um dos principais impulsionadores da expansão clonal quando ativado.
Os pesquisadores também descobriram que uma variante comumente herdada do promotor TCL1A, a região do DNA que normalmente inicia a transcrição (e, portanto, a ativação) do gene, foi associada a uma taxa de expansão clonal mais lenta e uma prevalência acentuadamente reduzida de várias mutações condutoras no CHIP, o segundo passo no desenvolvimento do câncer de sangue.
Estudos experimentais demonstraram que a variante suprime a ativação do gene.
“Algumas pessoas têm uma mutação que impede que o TCL1A seja ativado, o que os protege tanto do crescimento mais rápido do clone quanto do câncer no sangue”, disse Bick. É isso que torna o gene tão interessante como alvo potencial de drogas.
A pesquisa continua com a esperança de identificar vias importantes adicionais relevantes para o crescimento pré-canceroso em outros tecidos, bem como no sangue, acrescentou.
Publicado em 22/04/2023 22h01
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