Cientistas descobriram moléculas prejudiciais ao DNA feitas por bactérias intestinais que podem ajudar a explicar por que as pessoas com doença inflamatória intestinal (DII) têm taxas mais altas de câncer colorretal do que aquelas sem a doença.
Em um novo estudo, publicado em 27 de outubro na revista Science, os pesquisadores identificaram uma classe anteriormente desconhecida de moléculas prejudiciais ao DNA, ou genotoxinas, que chamaram de “indoliminas”.
Essas moléculas são produzidas pela Morganella morganii, uma bactéria que prolifera nos intestinos de pacientes com DII e aqueles com câncer colorretal.
As indoliminas danificaram o DNA em experimentos de laboratório e também impulsionaram o crescimento do câncer em camundongos com tumores colorretais.
E bloqueando a produção de indoliminas por M. morganii, os cientistas descobriram que poderiam prevenir o crescimento de tumores nos camundongos.
Outros problemas intestinais foram associados à DII e ao câncer colorretal no passado, disse Cynthia Sears, professora de medicina e oncologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, que não esteve envolvida no estudo.
Por exemplo, cepas selecionadas de Escherichia coli estão associadas à DII e produzem uma genotoxina chamada colibactina, que danifica o DNA e impulsiona o crescimento do tumor em camundongos.
O novo estudo contribui para a nossa compreensão de como outras bactérias podem contribuir para essas doenças.
“Temos uma vasta gama de dados – e esta é apenas uma outra peça que foi adicionada a isso – que liga o microbioma a doenças do cólon e câncer de cólon”, disse Sears.
A longo prazo, essa linha de pesquisa pode levar a ferramentas de triagem que ajudem os médicos a identificar pacientes com alto risco de câncer de cólon, simplesmente coletando uma amostra de cocô.
Também pode levar a tratamentos preventivos que reduzem a abundância de bactérias ligadas ao câncer nos intestinos dos pacientes e, assim, reduzem o risco de doenças.
Neste ponto, “certamente conhecemos essas associações clínicas, mas não sabemos como preveni-las ou interrompê-las para diminuir o risco de câncer”, disse Sears.
“Precisamos descobrir em nível molecular quais são os mediadores para que possamos trazer algo para a beira do leito, para os pacientes”.
Para identificar as misteriosas moléculas que danificam o DNA, os pesquisadores primeiro examinaram mais de 100 tipos de bactérias intestinais das amostras de fezes de 11 pacientes com DII. (DII é um termo que inclui colite ulcerativa, que causa inflamação e feridas no revestimento do cólon e do reto, e doença de Crohn, que causa inflamação em todo ou parte do trato digestivo, mais comumente no intestino delgado.)
A equipe cultivou cada uma dessas cepas bacterianas em uma placa de laboratório com DNA e identificou 18 cepas que danificaram a molécula genética.
A partir dessas cepas, os cientistas identificaram moléculas individuais que as bactérias produziram e testaram quais causaram danos ao DNA.
Curiosamente, o dano ao DNA que os pesquisadores observaram não correspondeu ao causado pela colibactina, e as bactérias sinalizadas foram incapazes de produzir colibactina.
“Esses dados implicavam a existência de genotoxinas derivadas da microbiota não reconhecidas anteriormente”, escreveram os pesquisadores em seu relatório.
Para caracterizar algumas das genotoxinas desconhecidas, os pesquisadores ampliaram o M. morganii, que foi relatado anteriormente como prevalente tanto no intestino de pacientes com DII quanto com câncer de cólon.
Por meio desse trabalho, eles não apenas descobriram as indoliminas, mas também identificaram um gene bacteriano necessário para produzi-las: o chamado gene da aspartato aminotransferase (aat), que codifica uma enzima.
Em um modelo de camundongo de câncer colorretal, cepas de M. morganii com o gene aat exacerbaram o crescimento do tumor.
Mas ao deletar esse gene da bactéria, a equipe parou de produzir indoliminas e, assim, interrompeu o crescimento do câncer.
“A melhor evidência que eles apresentam são os estudos com ratos – foi isso que me convenceu”, disse Sears.
No entanto, o modelo do mouse tem suas limitações. Os pesquisadores usaram camundongos “gnotobióticos”, o que significa que eles escolheram exatamente quais bactérias cresceriam nos roedores; eles incluíam apenas M. morganii e sete outras bactérias que não eram genotóxicas.
Isso permitiu que os cientistas observassem os efeitos do M. morganii no câncer, mas não capturou a complexidade de um microbioma intestinal natural, disse Sears.
Mais trabalhos são necessários para entender a prevalência de M. morganii em diferentes tipos de DII e câncer colorretal.
Estudos de acompanhamento também precisarão identificar exatamente como as indoliminas causam danos ao DNA e quão influentes essas moléculas são sobre o desenvolvimento do câncer, em comparação com outras genotoxinas, disse Sears.
“Este é um primeiro passo”, disse ela sobre o novo jornal.
Publicado em 02/11/2022 06h46
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