Os resultados foram dramáticos: o tumor essencialmente “morreu de fome” em apenas alguns dias.
Resultados dramáticos na pesquisa israelense de glioblastoma mostram que eliminar os astrócitos, uma classe importante de células cerebrais, que cercam os tumores ou inibir sua capacidade de fornecer energia às células do glioblastoma resultou na morte das células cancerígenas e na regressão do tumor, em alguns dias.
O estudo inovador da Universidade de Tel Aviv erradica efetivamente o glioblastoma, um tipo altamente letal de câncer no cérebro. Os pesquisadores alcançaram o resultado usando um método que desenvolveram com base na descoberta de dois mecanismos críticos no cérebro que suportam o crescimento e a sobrevivência do tumor: um protege as células cancerígenas do sistema imunológico, enquanto o outro fornece a energia necessária para o rápido crescimento do tumor.
A pesquisa descobriu que ambos os mecanismos são controlados por células cerebrais chamadas astrócitos e, na sua ausência, as células tumorais morrem e são eliminadas.
O estudo foi liderado pelo Ph.D. aluna Rita Perelroizen, sob a supervisão do Dr. Lior Mayo da Escola Shmunis de Biomedicina e Pesquisa do Câncer e da Escola Sagol de Neurociência, em colaboração com o Prof. Eytan Ruppin dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) nos EUA.
Os pesquisadores explicaram que “o glioblastoma é um câncer cerebral extremamente agressivo e invasivo, para o qual não existe tratamento eficaz conhecido. As células tumorais são altamente resistentes a todas as terapias conhecidas e, infelizmente, a expectativa de vida do paciente não aumentou significativamente nos últimos 50 anos. Nossas descobertas fornecem uma base promissora para o desenvolvimento de medicamentos eficazes para o tratamento de glioblastoma e outros tipos de tumores cerebrais”.
Dr. Mayo observou que no estudo eles “enfrentaram o desafio do glioblastoma de um novo ângulo. Em vez de focar no tumor, focamos em seu microambiente de suporte, ou seja, o tecido que envolve as células tumorais. Especificamente, estudamos astrócitos – uma classe importante de células cerebrais que suportam a função cerebral normal, descobertas há cerca de 200 anos e nomeadas por sua forma de estrela”.
Na última década, pesquisas revelaram funções adicionais de astrócitos que aliviam ou agravam várias doenças cerebrais. Sob o microscópio, a equipe israelense descobriu que os astrócitos ativados cercavam os tumores de glioblastoma. Com base nessa observação, a equipe começou a investigar o papel dos astrócitos no crescimento do tumor de glioblastoma.
Todos os animais tratados sobreviveram
Usando um modelo animal, no qual eles poderiam eliminar astrócitos ativos ao redor do tumor, os pesquisadores descobriram que, na presença de astrócitos, o câncer matou todos os animais com tumores de glioblastoma e que não foram submetidos ao tratamento em 4-5 semanas.
Aplicando um método único para erradicar especificamente os astrócitos próximos ao tumor, eles observaram um resultado dramático: o câncer desapareceu em poucos dias e todos os animais tratados sobreviveram. Além disso, mesmo após a interrupção do tratamento, a maioria dos animais sobreviveu.
“Na ausência de astrócitos, o tumor desapareceu rapidamente e, na maioria dos casos, não houve recidiva – indicando que os astrócitos são essenciais para a progressão e sobrevivência do tumor”, disse Mayo. “Portanto, investigamos os mecanismos subjacentes: como os astrócitos se transformam de células que suportam a atividade cerebral normal em células que suportam o crescimento de tumores malignos”.
Para responder a essas perguntas, os pesquisadores compararam a expressão gênica de astrócitos isolados de cérebros saudáveis e de tumores de glioblastoma.
Eles encontraram duas diferenças principais, identificando assim as alterações que os astrócitos sofrem quando expostos ao glioblastoma. A primeira mudança foi na resposta imune ao glioblastoma.
“A massa tumoral inclui até 40% de células imunes – principalmente macrófagos recrutados do sangue ou do próprio cérebro”, disse Mayo.
“Além disso, os astrócitos podem enviar sinais que convocam células imunológicas para locais do cérebro que precisam de proteção. Neste estudo, descobrimos que os astrócitos continuam a cumprir esse papel na presença de tumores de glioblastoma. No entanto, uma vez que as células imunes convocadas atingem o tumor, os astrócitos os “persuadem” a “mudar de lado” e apoiar o tumor em vez de atacá-lo. Especificamente, descobrimos que os astrócitos alteram a capacidade das células imunes recrutadas de atacar o tumor direta e indiretamente – protegendo assim o tumor e facilitando seu crescimento”.
A segunda mudança pela qual os astrócitos suportam o glioblastoma é modulando seu acesso à energia através da produção e transferência de colesterol para as células tumorais.
Mayo explicou que “as células malignas do glioblastoma se dividem rapidamente, um processo que demanda muita energia. Com acesso a fontes de energia no sangue barrado pela barreira hematoencefálica, eles devem obter essa energia do colesterol produzido no próprio cérebro – ou seja, na “fábrica de colesterol” dos astrócitos, que geralmente fornece energia aos neurônios e outras células cerebrais . Descobrimos que os astrócitos que cercam o tumor aumentam a produção de colesterol e o fornecem às células cancerígenas. Portanto, levantamos a hipótese de que, como o tumor depende desse colesterol como sua principal fonte de energia, a eliminação desse suprimento matará o tumor de fome”.
Em seguida, os pesquisadores projetaram os astrócitos próximos ao tumor para parar de expressar uma proteína específica que transporta o colesterol (ABCA1), impedindo-os de liberar colesterol no tumor. Mais uma vez, os resultados foram dramáticos: sem acesso ao colesterol produzido pelos astrócitos, o tumor essencialmente “morreu de fome” em apenas alguns dias.
‘Uma vulnerabilidade única’
Esses resultados notáveis foram obtidos em modelos animais e amostras de glioblastoma retiradas de pacientes humanos e são consistentes com a hipótese de fome dos pesquisadores.
Mayo observou ainda que “este trabalho lança uma nova luz sobre o papel da barreira hematoencefálica no tratamento de doenças cerebrais. O objetivo normal dessa barreira é proteger o cérebro, impedindo a passagem de substâncias do sangue para o cérebro. Mas, no caso de uma doença cerebral, essa barreira dificulta a administração de medicamentos ao cérebro e é considerada um obstáculo ao tratamento.
“Nossas descobertas sugerem que, pelo menos no caso específico do glioblastoma, a barreira hematoencefálica pode ser benéfica para futuros tratamentos, pois gera uma vulnerabilidade única – a dependência do tumor do colesterol produzido pelo cérebro. Achamos que essa fraqueza pode se traduzir em uma oportunidade terapêutica única”.
O projeto também examinou bancos de dados de centenas de pacientes com glioblastoma humano e os correlacionou com os resultados descritos acima.
“Para cada paciente, examinamos os níveis de expressão de genes que neutralizam a resposta imune ou fornecem ao tumor um suprimento de energia baseado em colesterol. Descobrimos que os pacientes com baixa expressão desses genes identificados viveram mais, apoiando assim o conceito de que os genes e processos identificados são importantes para a sobrevivência dos pacientes com glioblastoma”, explicaram os pesquisadores.
“Atualmente, ferramentas para eliminar os astrócitos ao redor do tumor estão disponíveis em modelos animais, mas não em humanos. O desafio agora é desenvolver drogas que tenham como alvo os processos específicos nos astrócitos que promovem o crescimento tumoral. Alternativamente, os medicamentos existentes podem ser reaproveitados para inibir os mecanismos identificados neste estudo”, concluiu Mayo.
“Acreditamos que os avanços conceituais fornecidos por este estudo acelerarão o sucesso na luta contra o glioblastoma. Esperamos que nossas descobertas sirvam de base para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para esse câncer cerebral mortal e outros tipos de tumores cerebrais”.
Publicado em 03/09/2022 21h32
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