doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.006
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#Câncer
Um mecanismo até então desconhecido para inativar genes que suprimem a formação de tumores ajuda a explicar por que o risco de câncer está associado a uma dieta pouco saudável ou a condições metabólicas não controladas, como a diabetes.
Pesquisadores de Cingapura e do Reino Unido usaram modelos de camundongos, tecidos humanos e organoides mamários humanos cultivados em laboratório para descobrir que mudanças no metabolismo da glicose poderiam ajudar o câncer crescendo, desativando temporariamente um gene que nos protege de tumores chamado BRCA2.
“Estas descobertas aumentam a consciência sobre o impacto da dieta e do controle do peso na gestão dos riscos de câncer”, afirma o primeiro autor do novo estudo, o farmacologista oncológico Li Ren Kong, do Instituto de Ciência do Cancro de Singapura (CSI Singapura).
“Começamos o estudo com o objetivo de compreender quais fatores elevam o risco em famílias suscetíveis ao câncer, mas acabamos descobrindo um mecanismo mais profundo que liga uma via essencial de consumo de energia ao desenvolvimento do câncer”.
A descoberta também desafia uma teoria há muito estabelecida sobre genes que protegem contra o câncer.
O paradigma de “dois golpes? de Knudson, proposto pela primeira vez em 1971, afirma que ambas as cópias de um gene supressor de tumor devem ser permanentemente inativadas em nossas células antes que o câncer possa começar.
Estudos recentes descobriram que uma mutação num dos dois genes BRCA2 de uma célula está implicada em vários tipos de câncer.
Curiosamente, os ratos e as células humanas com esta mutação não apresentam os sinais habituais de instabilidade genética observados nas células com ambas as cópias do gene mutadas.
Em camundongos, ter apenas uma cópia do BRCA2 afetada não parece causar grandes problemas no desenvolvimento de órgãos ou no reparo do DNA na maioria dos tecidos.
Mas as células com esta mutação parecem mais vulneráveis a stresses, como a exposição a toxinas ambientais como o formaldeído ou o acetaldeído, que podem reduzir os seus níveis de proteína BRCA2, levando a problemas funcionais.
“A forma como estes fatores ambientais aumentam o risco de câncer ainda não está muito claro, mas é vital compreender a ligação se quisermos tomar medidas preventivas que nos ajudem a permanecer saudáveis por mais tempo”, diz o oncologista e investigador do câncer Ashok Venkitaraman do CSI Singapura.
A equipe examinou primeiro pessoas que herdaram uma cópia defeituosa do BRCA2.
Eles descobriram que as células dessas pessoas eram mais sensíveis ao metilglioxal (MGO), que é produzido quando as células decompõem a glicose em energia no processo de glicólise.
A glicólise gera mais de 90% do MGO nas células, que um par de enzimas normalmente mantém em níveis mínimos.
Caso não consigam acompanhar, níveis elevados de MGO podem levar à formação de compostos nocivos que danificam o DNA e as proteínas.
Em condições como a diabetes, onde os níveis de MGO são elevados devido ao elevado nível de açúcar no sangue, estes compostos nocivos contribuem para complicações da doença.
Os investigadores descobriram que o MGO pode desativar temporariamente as funções de supressão de tumores da proteína BRCA2, resultando em mutações ligadas ao desenvolvimento do câncer.
Este efeito pode ser observado em células não cancerosas, bem como em amostras de tecidos derivados de pacientes, em alguns casos de câncer de mama humano e em modelos de câncer de pâncreas em camundongos.
Como o alelo BRCA2 não está permanentemente inativado, as formas funcionais da proteína que ele produz podem posteriormente retornar aos níveis normais.
Mas as células repetidamente expostas ao MGO podem continuar a acumular mutações causadoras de câncer sempre que a produção da proteína BRCA2 existente falhar.
Globalmente, isto sugere que alterações no metabolismo da glicose podem perturbar a função do BRCA2 através do MGO, contribuindo para o desenvolvimento e progressão do câncer.
Esses resultados vêm de testes de laboratório e pequenas amostras de tecido humano, e os pesquisadores dizem que mais estudos precisam ser feitos usando estudos clínicos maiores ou modelos animais para investigar possíveis ligações entre fatores dietéticos, diabetes e outros distúrbios metabólicos.
Como o MGO pode roubar temporariamente à proteína BRCA2 a sua capacidade de reparar o DNA, faz sentido que uma dieta pobre ou uma diabetes não controlada possam contribuir para um maior risco de câncer ao longo do tempo, mesmo em pessoas com duas cópias funcionais do gene BRCA2.
Esta nova informação pode levar a estratégias para a prevenção do câncer ou detecção precoce.
“O metilglioxal pode ser facilmente detectado por um exame de sangue para HbA1C, que poderia ser usado como marcador”, diz Venkitaraman.
“Além disso, níveis elevados de metilglioxal geralmente podem ser controlados com medicamentos e uma boa dieta, criando caminhos para medidas proativas contra o início do câncer”.
Publicado em 17/05/2024 21h40
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