Uma colaboração global dirigida por um pesquisador da Stanford Medicine descobriu mais de 50 genes associados ao glioma, um câncer cerebral raro. Enquanto a maioria dos gliomas ocorre espontaneamente, uma pequena fração é herdada.
Em 2013, Carrie Davis Lebovich e Hadley Rierson, duas irmãs, se viram frustradas. O pai deles, Jon Davis, de 69 anos, havia recebido recentemente um diagnóstico de glioblastoma – um tipo raro de câncer no cérebro, o mesmo que havia tirado a vida de sua avó três décadas antes. Dada a raridade do glioma – com apenas cerca de 24.000 diagnósticos nos Estados Unidos anualmente – eles acreditavam que as chances de um raio cair duas vezes na mesma família eram pequenas.
“Nossa primeira pergunta aos médicos foi: ‘Isso está relacionado ao glioblastoma que matou nossa avó?'”, lembrou Rierson. “E todos disseram que não.” Tumores cerebrais acontecem aleatoriamente, disseram as irmãs. A experiência de sua família foi apenas uma coincidência.
As irmãs não acreditaram neles.
Depois de algumas pesquisas obstinadas, Lebovich e Rierson encontraram Melissa Bondy, Ph.D., que estava na Baylor College of Medicine em Houston. Bondy, agora presidente do departamento de epidemiologia e saúde da população da Escola de Medicina de Stanford, dirige um consórcio internacional chamado Gliogene, cujo objetivo é identificar genes envolvidos no glioma familiar – uma classe de câncer cerebral que inclui o glioblastoma.
Bondy garantiu às irmãs que, sim, apesar do que os médicos de seu pai lhes disseram, uma pequena minoria de casos de glioma é familiar. Identificar os genes envolvidos pode não apenas ajudar a identificar quais membros das famílias afetadas têm um risco aumentado de câncer no cérebro, mas também lançar luz sobre a biologia da doença e direcionar futuros tratamentos. Para isso, eles precisavam de amostras genéticas do maior número possível de pacientes e familiares.
As irmãs imediatamente assinaram.
Agora, Bondy, que é diretora associada de ciências da saúde populacional no Stanford Cancer Institute, e seus colaboradores da Gliogene identificaram vários genes associados ao glioma familiar – dois dos quais também estão associados a cânceres de ovário e cólon. Eles também encontraram mutações em três locais do genoma, chamadas regiões não codificantes, que afetam quais genes são transformados em proteínas.
Eles descreveram suas descobertas em um artigo publicado em 28 de abril na Science Advances.
“A identificação desses novos genes e regiões não codificantes é de imenso valor para as famílias afetadas pelo glioma”, disse Bondy. “A descoberta oferece a oportunidade de explicar às famílias afetadas por que elas estão em risco, oferecer tranqüilidade para aqueles que não carregam a mutação causadora e melhorar o monitoramento para aqueles que carregam.”
Outros autores seniores do estudo são Matthew Bainbridge, Ph.D., diretor associado de pesquisa em genômica clínica no Rady Children’s Hospital San Diego, e Benjamin Deneen, Ph.D., professor do Baylor College of Medicine. Dong-Joo Choi, Ph.D., um estudioso de pós-doutorado em Baylor, é o principal autor da pesquisa.
Casos mais raros dentro de um câncer raro
Os gliomas abrangem vários subtipos de câncer cerebral, incluindo glioblastomas, astrocitomas e gliomas do tronco cerebral. Eles surgem de células no cérebro chamadas células gliais que sustentam os neurônios do cérebro. Embora alguns sejam de crescimento lento e relativamente tratáveis, o prognóstico para muitos desses cânceres é ruim. De acordo com a National Brain Tumor Society, a sobrevida média dos pacientes com glioblastoma é de oito meses após o diagnóstico; apenas 6,8% estão vivos após cinco anos.
A maioria dos gliomas é esporádica e parece não ter uma causa genética clara. Apenas cerca de 5% dos gliomas são familiares, afetando dois ou mais membros da mesma família. Bondy e seus colegas querem identificar os genes envolvidos nestes, os casos mais raros de um câncer já raro. Mas, para isso, eles precisam inscrever o maior número possível de pessoas no estudo Gliogene. Até agora, o estudo inscreveu mais de 15.000 pessoas e identificou cerca de 350 casos de glioma familiar.
Jon Davis morreu em julho de 2014, apenas 13 meses após o diagnóstico de glioblastoma. Em dezembro de 2014, Bondy e outros membros do consórcio Gliogene anunciaram a descoberta de um dos primeiros genes associados ao glioma familiar – POT1. Mutações em POT1 carregam um risco aumentado de desenvolvimento de glioma, descobriram os pesquisadores.
Para encontrar genes adicionais e regiões de DNA associadas ao câncer cerebral, Bondy e seus colegas sequenciaram os genomas inteiros de 325 pessoas com glioma de 304 famílias com histórico da doença. Eles compararam suas sequências genéticas com as de mais de 1.000 controles sem câncer no cérebro.
Eles encontraram seis mutações em um gene, chamado HERC2, associadas ao glioma familiar. A proteína produzida a partir do gene HERC2 está envolvida no reparo do DNA danificado e no controle do ciclo celular. Embora essas funções sejam compartilhadas com muitas outras proteínas associadas ao câncer, a proteína HERC2 não foi previamente associada ao câncer.
Dois outros genes – BRIP1 e POLE – que também foram mutados em casos de glioma familiar foram associados a câncer de ovário e colorretal, respectivamente.
Os pesquisadores usaram a engenharia genética CRISPR para excluir vários genes candidatos em camundongos embrionários tratados para desenvolver glioma e observaram que a perda de três deles – DMBT1, HP1BP3 e ZC3H7B – se correlacionava com uma diminuição na sobrevida e um aumento no crescimento do tumor nos animais.
Ao todo, os pesquisadores identificaram 54 mutações em 28 genes ou regiões não codificantes que foram associadas ao glioma familiar em 50 das 304 famílias no estudo Gliogene. Muitos dos genes estão envolvidos na divisão celular, desenvolvimento de vasos sanguíneos e regulação imunológica – todos fatores que podem contribuir para o crescimento do tumor.
“Esta é uma doença tão rara”, disse Bondy. “A pior parte é que atualmente não há tratamento eficaz para muitos tumores cerebrais. Minha esperança é que um dia eu possa responder às pessoas que me perguntam ‘Qual é a minha chance de desenvolver um glioma?'”
“Um grande alívio”
Para Lebovich e Rierson, o estudo traz esperança. Qualquer chance remanescente de que os cânceres cerebrais de sua família fossem simplesmente coincidência desapareceu quando a irmã de seu pai morreu de um glioma em 2017. Eles dedicaram seu tempo e energia para divulgar o glioma familiar e encorajar as pessoas em famílias afetadas a se juntarem ao estudo Gliogene.
“Não poderia ser mais fácil ou menos doloroso participar”, disse Rierson, observando que os participantes simplesmente enviam uma amostra de saliva pelo correio.
“Hadley e eu tínhamos tantas portas fechadas sobre nós”, disse Lebovich. “Parecia muito solitário. Foi difícil obter informações; nos disseram para seguir em frente. Mas quando entramos em contato com Melissa, ela estava ao telefone conosco naquele mesmo dia. Foi um alívio tão grande. Ela tem sido uma parceira inacreditável.”
“Melissa e os colaboradores da Gliogene são nossa única esperança para as futuras gerações de nossa família”, continuou Lebovich. “Mas precisamos que as pessoas participem do estudo. Quanto mais genes sabemos que estão associados, melhor você pode rastrear potenciais portadores e, possivelmente, adaptar os tratamentos. Mas você não pode fazer nada se não conhecer os genes.”
Publicado em 16/06/2023 11h30
Artigo original:
Estudo original: