doi.org/10.1126/scitranslmed.adg7740
Credibilidade: 989
#Câncer de mama
O câncer da mama triplo negativo é o subtipo mais agressivo da doença e é conhecido pelo seu mau prognóstico, mas os cientistas estão trabalhando num método inovador para converter estes tumores resistentes ao tratamento numa forma que sucumbe à terapia.
A nova investigação, baseada num conceito aparentemente simples, foi conduzida por cientistas na China que se voltaram para o metabolismo do câncer da mama triplo negativo para encontrar um composto para tratar a doença.
Os pesquisadores médicos há muito teorizam que os metabólitos produzidos por tumores triplo-negativos são exploráveis.
Agora, pesquisadores da Universidade Fudan, em Xangai, estão no caminho certo para fazer exatamente isso – usando um metabólito do câncer como elemento fundamental em seu tratamento.
A pesquisa é publicada na revista Science Translational Medicine.
“Analisamos sistematicamente a metabolômica do câncer de mama triplo negativo e identificamos um metabólito, guanosina difosfato-manose – PIB-M – que impedia o reparo da recombinação homóloga”, escreveu o Dr.
O metabólito, observou Ding, potencializa a imunidade antitumoral e embota a capacidade de reparo por recombinação homóloga, o que significa que o GDP-M impede a capacidade de um tumor de reparar quebras em seu DNA.
Quimicamente, o GDP-M é um açúcar nucleotídeo que é substrato para reações de glicosiltransferase no metabolismo humano.
Também é produzido metabolicamente pela Escherichia coli e pode ser reproduzido sinteticamente em laboratório.
Daí a sugestão no novo artigo de Ding e colaboradores, de que o PIB-M pode ser usado como um tratamento complementar – um suplemento – à terapia do câncer.
A abordagem em evolução não só suprime o crescimento do tumor, de acordo com estudos de laboratório conduzidos pela equipe de Xangai, mas também aumenta os efeitos de duas terapias contra o câncer aprovadas.
Isto sugere que a adição do metabolito poderia ser integrada nos regimes de tratamento atuais para pacientes que sofrem deste câncer potencialmente letal, dizem Ding e uma grande equipe de investigadores baseados em Xangai.
O câncer de mama triplo-negativo é responsável por cerca de 10% a 15% dos casos de câncer de mama nos Estados Unidos e é uma forma potencialmente mortal da doença devido ao seu alto risco de metástase.
Nos EUA, esta forma de câncer da mama afeta inexplicavelmente e desproporcionalmente mulheres afro-americanas e hispânicas, demonstraram estudos.
Médicos do Instituto Nacional do Câncer dos EUA dizem que o câncer de mama triplo negativo atende a uma definição clínica estrita.
Esses tumores não possuem receptores de estrogênio ou progesterona nas superfícies das células cancerígenas.
As mulheres com esta forma da doença também não produzem a proteína conhecida como HER2.
Juntas, essas três diferenças – ausência de receptores de estrogênio ou progesterona e ausência de positividade para a proteína HER2 – compõem a definição de “triplo negativo”.
Por outro lado, existem regimes de tratamento eficazes para cânceres da mama que possuem receptores hormonais para estrogénio e progesterona.
E da mesma forma, também existe terapia eficaz para cânceres de mama positivos para HER2.
Mas embora os cânceres da mama triplo-negativos não se qualifiquem para tratamentos que ajudem os pacientes com outras formas da doença, os médicos descobriram que nem todos os cânceres da mama triplo-negativos são iguais.
Para descobrir diferenças nos cânceres da mama triplo negativos, os patologistas desenvolveram uma forma de pontuar estes tipos de tumores.
Os patologistas procuram diferenças na “deficiência de recombinação homóloga”, que ocorre quando um tumor não consegue reparar quebras prejudiciais em suas cadeias de DNA.
Esta incapacidade é observada no relatório patológico após estudos de amostras de biópsia dos pacientes.
A partir dessas observações, os médicos conseguem diferenciar um tipo de câncer de mama triplo negativo de outro.
Os cânceres com uma elevada pontuação de deficiência de recombinação homóloga respondem frequentemente bem a medicamentos que danificam o DNA, enquanto os tumores com baixas pontuações de deficiência tendem a não ter boas opções de tratamento.
Agora, Ding e colegas estão a oferecer um raio de esperança à medida que prosseguem pesquisas centradas nos benefícios que podem resultar do GDP-M, um metabolito chave que suprime a reparação do DNA tumoral.
Usando-o como um suplemento em sua pesquisa, Ding e colaboradores teorizaram que poderiam converter tumores de baixa deficiência em cânceres mais tratáveis com deficiência de recombinação homóloga elevada.
Para determinar se estavam no caminho certo, Ding e colegas realizaram primeiro análises metabólicas com amostras de tumores de 401 pacientes com diferentes pontuações de deficiência de recombinação homóloga.
Estes estudos revelaram que o metabolito GDP-M impediu a reparação do DNA e aumentou os índices de deficiência, principalmente ao acumular-se nas células tumorais e promover a degradação da proteína BRCA2 ligada ao câncer.
“Os cânceres de mama triplo negativos com altos índices de deficiência de recombinação homóloga se beneficiam de agentes prejudiciais ao DNA, incluindo medicamentos de platina e inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase – PARP, enquanto aqueles com baixos índices de deficiência de recombinação homóloga ainda carecem de opções terapêuticas”, disse Ding.
“Procuramos explorar alterações metabólicas para induzir deficiência de recombinação homóloga e sensibilizar agentes prejudiciais ao DNA em cânceres de mama triplo negativos com baixos escores de deficiência de recombinação homóloga”.
Após o estudo de células humanas de câncer de mama, Ding e colegas recorreram a um modelo de camundongo e expuseram tumores sensibilizados por GDP-M a medicamentos prejudiciais ao DNA, como a cisplatina, que aumentou a atividade antitumoral.
Além disso, o GDP-M potencializou o poder dos anticorpos do ponto de controle imunológico e dos inibidores de PARP, uma classe de agentes direcionados ao câncer de mama.
“Terapeuticamente, ilustramos que a suplementação de agentes prejudiciais ao DNA sensibilizados pelo GDP-M prejudica o crescimento do tumor em modelos in vitro – linhas celulares de câncer e organoides derivados de pacientes – e in vivo, xenoenxerto em camundongos imunodeficientes.
Além disso, a combinação do GDP-M com agentes prejudiciais ao DNA ativaram a imunidade antitumoral dependente de STING em modelos de camundongos singênicos imunocompetentes”, disse Ding.
As descobertas resultaram na conclusão de que o PIB-M poderia um dia, num futuro não muito distante, levar a uma terapia para aqueles com a pior forma de câncer da mama triplo negativo.
“Propomos que o GDP-M combinado com inibidores de PARP seja uma nova estratégia para sensibilizar as células tumorais à terapia com inibidores de checkpoint imunológico”, concluiu Ding.
“Após o estudo de células humanas de câncer de mama, Ding e colegas recorreram a um modelo de camundongo e expuseram tumores sensibilizados por GDP-M a drogas que danificam o DNA, como a cisplatina, que aumentou a atividade antitumoral.
Além disso, o GDP-M potencializou o poder do sistema imunológico anticorpos de checkpoint e de inibidores de PARP, uma classe de agentes direcionados para o câncer de mama.
“Terapeuticamente, ilustramos que a suplementação de agentes prejudiciais ao DNA sensibilizados pelo GDP-M para prejudicar o crescimento do tumor em linhas celulares de câncer in vitro e organoides derivados de pacientes “e in vivo, xenoenxerto em modelos de camundongos imunodeficientes.
Além disso, a combinação de GDP-M com agentes prejudiciais ao DNA ativou a imunidade antitumoral dependente de STING em modelos de camundongos singênicos imunocompetentes”, disse Ding.
As descobertas resultaram na conclusão de que o GDP-M poderia um dia, em um futuro não muito distante levar a uma terapia para aqueles com a pior forma de câncer de mama triplo negativo.
“Propomos que o GDP-M combinado com inibidores de PARP seja uma nova estratégia para sensibilizar as células tumorais à terapia com inibidores de checkpoint imunológico”, concluiu Ding.
Publicado em 30/03/2024 08h34
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