O sistema imunológico está equipado para responder não apenas a invasores externos – pense em vírus, bactérias e parasitas – mas também a ameaças internas, como o câncer. No entanto, frequentemente, as malignidades superam as defesas do sistema imunológico e evitam a detecção.
Em um novo estudo, pesquisadores liderados por Serge Y. Fuchs, da Escola de Medicina Veterinária, descobriram um mecanismo detalhado pelo qual os tumores podem contornar o sistema imunológico e as terapias contra o câncer que alavancam seu poder, como as células T CAR geneticamente modificadas.
Sua investigação, publicada na revista Cell Metabolism, revelou como os fatores derivados do tumor estimulam a trogocitose – um processo derivado da palavra grega trogo, que significa “roer” ou “mastigar”. Quando as células T interagem com as células cancerígenas, às vezes elas podem “mordiscar” um pedaço da membrana da célula cancerosa. Quando esse segmento de membrana inclui um antígeno, uma molécula específica para o câncer, as células T podem então começar a expressar esse antígeno em sua própria superfície celular, fazendo com que pareça a outras células T como uma célula cancerosa.
A trogocitose pode afetar as próprias células T de um paciente e aquelas modificadas para se tornarem células T CAR, uma abordagem na qual as células T de um paciente são geneticamente modificadas para atingir especificamente células cancerígenas, cultivadas em laboratório e depois entregues ao paciente.
“A trogocitose pode levar a três coisas diferentes, e todas as três são ruins para uma pessoa com tumor”, diz Fuchs, o autor sênior do trabalho. “Em primeiro lugar, a célula tumoral não foi morta e perdeu um antígeno, o que pode significar que, mesmo que outra célula T mais bem equipada apareça, ela não a reconhecerá, dando às células cancerígenas uma janela de oportunidade para crescer sem controle. O segundo problema é que, por razões que ainda não entendemos, uma vez que uma célula T pega um pedaço da membrana da célula tumoral, ela se torna muito menos ativa. E o terceiro problema é muito irônico. antígeno, essa ‘ovelha em pele de lobo’, pode então se tornar vítima de ‘fratricídio’, morto por outra célula T”. No geral, o resultado é um declínio no número e na atividade das células T assassinas e um aumento nas oportunidades para as células cancerígenas escaparem da detecção e crescerem.
“O que vemos é que apenas um pequeno número de células sofre trogocitose e depois desaparecem rapidamente porque são mortas. Então, estamos estudando um ato de desaparecimento. É difícil de fazer – muito caro e muito tedioso – mas parece ser muito importante”, diz Fuchs.
Com um interesse de longa data em como os receptores na superfície das células imunes guiam a imunidade anti-câncer, Fuchs e seus colegas fizeram uma variedade de descobertas mostrando como os tumores podem manipular as células T para escapar de serem alvos e mortos.
Uma área particular de interesse é o que é conhecido como fatores derivados de tumores, ou a mistura de proteínas, lipídios e outros materiais que as células cancerígenas secretam no corpo. No estudo atual, os pesquisadores da Penn descobriram que coletar essas secreções e expor a solução resultante às células T prejudicou a capacidade das células de fazer seu trabalho de combate ao câncer.
“Apenas expô-los a essa mídia condicionada por tumor fez com que eles matassem menos células cancerígenas, trogocitose mais e morressem mais”, diz Fuchs.
Acreditava-se anteriormente que a trogocitose tivesse algo a ver com a capacidade do câncer de impedir a imunidade anti-câncer, mas a equipe liderada por Penn delimitou o mecanismo, mostrando que as células T expostas a fatores derivados de tumores experimentaram um declínio notável nos níveis do gene CH25H . Este gene é conhecido por estar envolvido na alteração das membranas lipídicas das células e pode inibir a fusão de duas membranas celulares – um processo essencial para a ocorrência da trogocitose. Quando eles adicionaram de volta um metabólito produzido pelo CH25H, eles conseguiram bloquear a trogocitose.
“Esse foi um momento ‘aha'”, diz Fuchs.
A caracterização adicional da via ajudou a equipe a identificar outro jogador, o gene ATF3, que se opõe à atividade do CH25H. A eliminação do AFT3 impediu a ocorrência da trogocitose e restaurou a capacidade das células T de matar células tumorais.
Os novos insights não apenas sugerem novos alvos para terapias anticâncer, mas podem ter significado imediato para a terapia CAR T. Como a trogocitose pode prejudicar a eficácia das células T projetadas entregues no CAR T, os pesquisadores supuseram que o bloqueio disso poderia melhorar o desempenho do CAR T. “Nós pensamos, por que não usamos o que é inteligentemente conhecido como uma abordagem ‘carro blindado’ e coexpressamos CH25H no CAR T”, diz Fuchs. “Isso acabou sendo mais eficiente do que as antigas células T CAR”.
De fato, a entrega das células T CAR adornadas com CH25H melhorou a sobrevivência de camundongos com câncer em comparação com as células T CAR não blindadas.
Embora apenas uma pequena porcentagem de células T esteja envolvida na trogocitose, Fuchs diz que pode ser um processo subestimado quando se trata de imunidade ao câncer e outros processos, como os envolvidos na autoimunidade. Com trabalhos futuros, ele e seus colegas pretendem explorar os papéis de ATF3 e CH25H e outras moléculas na trogocitose. E ele está esperançoso de que outros pesquisadores vão seguir essas linhas de trabalho, aproximando as descobertas da aplicação clínica.
“Posso ver isso sendo usado na terapia CAR T rapidamente”, diz Fuchs. “Está pronto para jogar.”
Publicado em 13/09/2022 10h25
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