DOI: 10.1126/sciadv.adg0898
Credibilidade: 99
#Câncer
O tratamento do cancro pode roubar a fertilidade das mulheres em idade fértil, mas uma nova investigação revelou como a própria proteína traidora do corpo conspira com a quimioterapia e outras terapias duras contra os folículos primordiais dos ovários, lar dos oócitos imaturos – toda a reserva de óvulos ováricos.
Uma proteína prejudicial à fertilidade chamada CHEK2, quando desencadeada pela destruição do DNA pela quimioterapia, é a única culpada pela eliminação coordenada de folículos primordiais contendo óvulos imaturos – oócitos – de acordo com um pequeno grupo de pesquisa do Laboratório Jackson, no Maine. Mas numa descoberta surpreendente, embora em modelos de ratos conduzidos como parte da investigação, a equipe descobriu que o bloqueio da CHEK2 com um inibidor interrompe a atividade de destruição dos folículos da proteína, preservando a reserva vital do óvulo ovárico e a fertilidade.
Os cientistas do Jackson Lab dizem que o CHEK2 é um alvo atraente para futuras intervenções de preservação da fertilidade que garantam a saúde reprodutiva e a probabilidade de uma gravidez bem-sucedida para as mulheres sobreviventes do câncer. Quando o CHEK2 é deficiente, dizem esses cientistas, os oócitos podem sobreviver à quimioterapia.
“As mulheres nascem com um suprimento finito de folículos primordiais que constituem a reserva ovariana”, escreve Chihiro Emori, principal autor de um novo estudo publicado na revista Science Advances.
“A suficiência hormonal e a saúde feminina ideal dependem de um suprimento robusto de folículos no ovário. Isso ocorre porque os folículos em desenvolvimento são uma fonte importante de hormônios femininos, como os estrogênios, que são responsáveis pelo desenvolvimento e regulação do sistema reprodutor feminino e do sistema reprodutivo geral. saúde.”
A criopreservação de óvulos é a forma como muitas mulheres em idade fértil mantêm a esperança de ter filhos anos após a terapia do câncer seguida de fertilização in vitro, que pode ou não ser bem-sucedida. A nova pesquisa está apontando o caminho para a preservação total da fertilidade. Com a ajuda de modelos de camundongos, os pesquisadores do Jackson Lab definiram agora por que a fertilidade é perdida e estão propondo a inibição da CHEK2 como forma de preservar um suprimento robusto de óvulos.
Emori é pesquisadora de pós-doutorado no laboratório da Dra. Ewelina Bolcun-Filas, que fez parte deste estudo, e há muito tempo é uma defensora da pesquisa sobre preservação da fertilidade. Emori e Bolcun-Filas foram auxiliados na nova análise pelo pesquisador Zachary Boucher. A equipe examinou os mecanismos subjacentes à perda de fertilidade devido à terapia contra o câncer, e seu estudo mais recente lança luz sobre uma proteína outrora obscura, cujo nome completo é Checkpoint quinase 2, mas mais frequentemente é identificada por seu apelido abreviado, CHEK2.
CHEK2 tem um primo chamado CHEK1, que é ativado durante a terapia do câncer quando a dupla hélice do DNA é danificada e sofre uma quebra de fita simples na hélice. O reparo do DNA é possível após uma quebra de fita simples. CHEK2 é ativado em quebras helicoidais de fita dupla, o tipo mais letal de dano ao DNA, explicam os cientistas do Jackson Lab em sua pesquisa.
Uma vez ativado, o CHEK2 aciona dois alvos a jusante – Tap63 e p53 – que direcionam a eliminação de oócitos. A equipe descobriu ainda que TAp63 e p53 também podem ser desencadeadas por uma classe de medicamentos quimioterápicos chamados agentes alquilantes, que contribuem para danos ao DNA e eliminação de oócitos. Como medicamentos contra o câncer, os agentes alquilantes impedem a replicação do DNA e retardam o crescimento das células cancerígenas, mas aceleram os problemas relativos à saúde ovariana ao exacerbar os danos aos folículos primordiais e, portanto, a perda de fertilidade.
“Os tratamentos genotóxicos contra o câncer matam as células cancerígenas, induzindo danos ao DNA na forma de quebras de fita simples e de fita dupla, que são mais prejudiciais às células cancerosas que se dividem rapidamente do que às células saudáveis. No entanto, esses tratamentos também podem danificar células saudáveis, incluindo oócitos. “, segundo Emori e colegas. “O dano ao DNA infligido em oócitos primários residentes em folículos primordiais é o principal gatilho da eliminação de folículos primordiais induzida por radiação e quimioterapia.”
Quando as mulheres em idade fértil são submetidas a tratamento contra o cancro e perdem folículos primordiais como resultado dessa terapia, os seus ovários deixam de produzir hormonas femininas vitais, o que desencadeia a menopausa prematura. Uma vez na menopausa, o risco aumenta de doenças cardíacas, acidente vascular cerebral e declínio cognitivo.
“A forma como diferentes medicamentos quimioterápicos infligem danos nos ovários e especificamente nos oócitos presos meioticamente, e como esse dano desencadeia a eliminação dos oócitos primordiais ainda não é totalmente compreendido”, relatam Emori e colegas.
“Os medicamentos quimioterápicos podem danificar o DNA direta e indiretamente, aumentando o estresse oxidativo”, acrescentam os pesquisadores, observando que “é possível que esses medicamentos induzam danos indiretos ao DNA nos oócitos, como resultado de espécies reativas elevadas de oxigênio que se acumulam ao longo do tempo. de medicamentos que reduzem o estresse oxidativo demonstrou diminuir sua ovotoxicidade.”
Embora um segmento da pesquisa tenha explicado quão prejudiciais podem ser os danos aos oócitos infligidos pela ativação do CHEK2, Emori e colegas deram um grande passo na pesquisa e fizeram esta pergunta tentadora: E se o CHEK2 for inibido? Para descobrir, eles recorreram a um medicamento experimental conhecido como AZD7762.
“O AZD7762 bloqueou a ativação de CHEK2 durante o tratamento medicamentoso e melhorou a sobrevivência dos oócitos. Isto sugere que a inibição da via CHEK2 resultou em reparo de DNA suficiente para evitar a apoptose mesmo após a retirada do inibidor”, afirmam os pesquisadores.
“Evidências de trabalhos anteriores e outros estudos indicam que os oócitos primordiais que sobrevivem aos insultos genotóxicos de fato apoiam a função ovariana e a fertilidade normais. Além disso, a inativação genética de CHEK2 protegeu quase completamente os oócitos primordiais”, conclui a equipe.
Publicado em 06/11/2023 09h19
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