Elementos transponíveis, ou genes saltadores, são agora conhecidos por serem responsáveis por muitas doenças humanas. Mantê-los reprimidos por metilação, ligação de RNA ou as atenções do sistema imunológico inato é um salto em tempo integral para as células.
Na semana passada, revisamos a ativação de um tipo particular de elemento transponível, os retrotransposons Line-1, em uma série de condições neurodegenerativas em constante expansão. Os retrotransposons derivam de retrovírus endógenos humanos (HERVs), mas normalmente perderam suas sequências de repetição terminais longas de assinatura no início e no final de seus genes.
Na terça-feira, um alerta real foi lançado no servidor de pré-impressão medRxiv que poderia explicar muitas das características patogênicas comumente observadas do SARS-CoV-2. Os autores fornecem evidências sólidas de que a proteína spike SARS-CoV-2 ativa a proteína do envelope (ENV) codificada pelo HERV-W nas células sanguíneas, que por sua vez é diretamente responsável por muitas características patológicas da doença. HERV-W é nomeado pelo fato de que muitos retrovírus no grupo usam um tRNA de triptofano no sítio de ligação do primer. Aparentemente, a forma da letra W de alguma forma lembrou o comitê de nomeação da forma da estrutura do anel dos átomos na cadeia lateral do triptofano.
Os pesquisadores já haviam observado uma correlação na expressão da proteína HERV-W ENV em linfócitos T com desconforto respiratório grave em pacientes com SARS-CoV-2. No entanto, os mecanismos exatos envolvidos não eram claros. Agora, o verdadeiro culpado na ativação do HERV-W foi descoberto. Os pesquisadores adicionaram uma proteína de pico trimérico recombinante sem mutações estabilizadoras a células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) cultivadas de pacientes com SARS-CoV-2. Eles encontraram upregulation imediato e significativo dos RNAs para a proteína ENV de HERV-W e HERV-K. Curiosamente, apenas os RNAs para HERV-W resultaram na expressão subsequente da proteína ENV.
As proteínas spike nativas tendem a se redobrar prematuramente em uma conformação pós-fusão, o que compromete as propriedades imunogênicas e os rendimentos de trímeros de pré-fusão. As vacinas de mRNA, portanto, têm pequenas modificações que simultaneamente tornam o mRNA menos imunogênico e a proteína spike codificada mais imunogênica. Uma maneira de fazer isso é estabilizar os conformes específicos por meio da adição de duas prolinas estratégicas ao código. No entanto, mais pesquisas são necessárias para caracterizar completamente o potencial fusogênico de proteínas de pico estabilizadas. Alguns fabricantes de vacinas eliminaram o local de clivagem da furina de sua construção de mRNA para reduzir a fusão residual potencial de uma construção estabilizada com 2-PP. Algumas dessas observações foram inicialmente apontadas para mim por um pesquisador anônimo nas mídias sociais operando com o apelido de “dama da corte subterrânea”.
Uma descoberta importante nesses estudos é que nem todos os pacientes com COVID tiveram ativação significativa do HERV-W ENV; apenas 20 ou 30 por cento deles o fizeram. Essa descoberta provavelmente reflete uma suscetibilidade genética subjacente entre os infectados que absolutamente precisa ser definida e levada em consideração, principalmente se o HERV-W for usado como um marcador geral para a gravidade da doença ou como um alvo terapêutico para um anticorpo monoclonal humanizado terapia, como agora se imagina. Por exemplo, a ativação de uma forma hexamérica solúvel de HERV-W foi encontrada na esclerose múltipla e está marcada como opção potencialmente drogavel.
Mas qual HERV-W, exatamente? Mais de 1% de nossos genomas são remanescentes de HERV-W, mais do que todas as nossas regiões codificadoras de proteínas juntas. De fato, existem pelo menos 13 loci HERV-W com genes ENV completos no genoma humano. Um deles, que vem da região cromossômica 7q21.2, tem um quadro de leitura aberto ininterrupto para uma proteína HERV-W ENV completa. Esta proteína, Sincitina-1, figura famosa e essencialmente no desenvolvimento normal da placenta. Para complicar as coisas, a MS agora parece ter muitas origens potenciais ecléticas. Pesquisadores revelaram esta semana, com aclamação considerável, que a infecção pelo vírus Epstein-Barr é um importante gatilho a montante, ou a jusante, ou talvez totalmente independente para a EM.
HERV-W não é o único jogo retroviral na cidade. Pesquisadores descobriram recentemente que uma proteína semelhante a retrovírus conhecida como PEG10 se liga diretamente e secreta seu próprio mRNA em capsídeos extracelulares semelhantes a vírus. Esse comportamento é estranhamente semelhante ao da proteína retroviral ARC1, agora entendida como crítica na formação da memória em locais sinápticos. Incrivelmente, os pesquisadores já estão a caminho de pseudotipar essas partículas semelhantes a vírus com fusogens para criar um vetor endógeno para fornecer cargas de mRNA funcionais como terapia genética. Claramente, alguma cautela nestes assuntos é justificada (aviso: opinião).
Em amostras de tecido cardíaco de pacientes com COVID-19, o HERV-W ENV foi encontrado principalmente em células endoteliais de vários pequenos vasos sanguíneos e no tecido adiposo pericárdico. A natureza endotelial das células positivas para HERV-W ENV foi confirmada neste caso com coloração de CD31. De forma ameaçadora, foi encontrado ENV HERV-W significativo em pacientes em coágulos sanguíneos, mucosa nasal e também no sistema nervoso central, particularmente em células microgliais, mesmo quando o SARS-CoV-2 não pôde ser detectado nesses tecidos. Os autores observam que o SARS-CoV-2 induziu a expressão de HERV-W ENV em células linfóides humanas, células que não expressam o receptor ACE2 canônico nem a protease TMPRSS2. Isso sugere outras rotas para o vírus nessas células. Uma pista recente para outros mecanismos candidatos pode vir de receptores alternativos como o ASGR1, que é altamente expresso nas células do fígado.
Agora é de extrema importância descobrir como o SARS-CoV-2 ativa os HERVs. À luz da tendência conhecida de elementos transponíveis para serem ativados e integrados em locais de reparo de DNA ativo, pode valer a pena revisitar estudos anteriores que pretendiam mostrar que o RNA de SARS-CoV-2 transcrito reverso poderia se integrar ao genoma de células humanas cultivadas e subsequentemente expressa em tecidos derivados de pacientes. Esses autores encontraram duplicações de sítio alvo flanqueando as sequências virais e sequências de reconhecimento de endonuclease LINE1 de consenso nos sítios de integração – características consistentes com um mecanismo de retroposição e transcrição reversa LINE1 mediado por retrotransposon e iniciado por alvo.
Publicado em 26/01/2022 06h48
Artigo original:
Estudo original: