Xiang-Dong Fu, Ph.D., nunca esteve tão empolgado com algo em toda a sua carreira. Ele estuda há muito tempo a biologia básica do RNA, um primo genético do DNA e as proteínas que o ligam. Mas uma única descoberta lançou Fu em um campo completamente novo: a neurociência.
Por décadas, Fu e sua equipe da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego estudaram uma proteína chamada PTB, conhecida por ligar RNA e influenciar quais genes são “ativados” ou “desativados” em uma célula. Para estudar o papel de uma proteína como o PTB, os cientistas geralmente manipulam células para reduzir a quantidade dessa proteína e depois observam o que acontece.
Vários anos atrás, um pesquisador de pós-doutorado que trabalhava no laboratório de Fu estava adotando essa abordagem, usando uma técnica chamada siRNA para silenciar o gene PTB em células do tecido conjuntivo conhecidas como fibroblastos. Mas é um processo tedioso que precisa ser executado repetidamente. Ele se cansou disso e convenceu Fu de que eles deveriam usar uma técnica diferente para criar uma linha celular estável que permaneça sem PTB. A princípio, o pós-doutor também se queixou disso, porque fez as células crescerem muito lentamente.
Mas então ele percebeu algo estranho após algumas semanas – restavam muito poucos fibroblastos. Quase todo o prato estava cheio de neurônios.
Dessa maneira acidental, a equipe descobriu que inibir ou excluir apenas um único gene, o gene que codifica o PTB, transforma vários tipos de células de camundongo diretamente em neurônios.
Mais recentemente, Fu e Hao Qian, Ph.D., outro pesquisador de pós-doutorado em seu laboratório, deram um grande passo à descoberta, aplicando-a no que poderia um dia ser uma nova abordagem terapêutica para a doença de Parkinson e outras doenças neurodegenerativas. Apenas um único tratamento para inibir o PTB em camundongos converteu astrócitos nativos, células de suporte em forma de estrela do cérebro, em neurônios que produzem o neurotransmissor dopamina. Como resultado, os sintomas da doença de Parkinson nos ratos desapareceram.
O estudo foi publicado em 24 de junho de 2020 na Nature.
“Pesquisadores de todo o mundo tentaram várias maneiras de gerar neurônios em laboratório, usando células-tronco e outros meios, para que possamos estudá-los melhor e também para substituí-los em neurônios perdidos em doenças neurodegenerativas”, disse Fu, que é Professor ilustre no Departamento de Medicina Celular e Molecular da Faculdade de Medicina da UC San Diego. “O fato de podermos produzir tantos neurônios de maneira relativamente fácil foi uma grande surpresa”.
Existem várias maneiras diferentes de imitar a doença de Parkinson em camundongos. Nesse caso, os pesquisadores aplicaram uma molécula semelhante à dopamina para envenenar neurônios que produzem dopamina. Como resultado, os camundongos perdem neurônios produtores de dopamina e desenvolvem sintomas semelhantes à doença de Parkinson, como deficiências de movimento.
O tratamento funciona da seguinte maneira: os pesquisadores desenvolveram um vírus não infeccioso que carrega uma sequência oligonucleotídica antisense – um pedaço artificial de DNA projetado para ligar especificamente o RNA que codifica o PTB, degradando-o, impedindo que ele seja traduzido em uma proteína funcional e estimulando o neurônio desenvolvimento.
Os oligonucleotídeos anti-sentido, também conhecidos como medicamentos projetados para DNA, são uma abordagem comprovada para doenças neurodegenerativas e neuromusculares – o co-autor do estudo, Don Cleveland, Ph.D., foi pioneiro na tecnologia e agora é a base da Administração de Alimentos e Medicamentos ( Terapia aprovada pela FDA para atrofia muscular espinhal e várias outras terapias atualmente em ensaios clínicos. Cleveland é presidente do Departamento de Medicina Celular e Molecular da Faculdade de Medicina da UC San Diego e membro do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, em San Diego.
Os pesquisadores administraram o tratamento com oligonucleotídeo anti-sentido PTB diretamente no mesencéfalo do rato, responsável pela regulação do controle motor e dos comportamentos de recompensa, e a parte do cérebro que normalmente perde neurônios produtores de dopamina na doença de Parkinson. Um grupo controle de camundongos recebeu tratamento simulado com um vírus vazio ou uma sequência anti-sentido irrelevante.
Nos ratos tratados, um pequeno subconjunto de astrócitos se converteu em neurônios, aumentando o número de neurônios em aproximadamente 30%. Os níveis de dopamina foram restaurados para um nível comparável ao de ratos normais. Além disso, os neurônios cresceram e enviaram seus processos para outras partes do cérebro. Não houve alteração nos ratos controle.
Por duas medidas diferentes de movimento e resposta dos membros, os camundongos tratados voltaram ao normal dentro de três meses após um único tratamento e permaneceram completamente livres de sintomas da doença de Parkinson pelo resto de suas vidas. Por outro lado, os camundongos controle não apresentaram melhora.
“Fiquei surpreso com o que vi”, disse o co-autor do estudo, William Mobley, MD, Ph.D., Professor Distinto de Neurociências da Faculdade de Medicina da Universidade de San Diego. “Essa estratégia totalmente nova para o tratamento da neurodegeneração dá esperança de que seja possível ajudar até mesmo aqueles com doenças avançadas”.
O que é o PTB que faz isso funcionar? “Esta proteína está presente em muitas células”, disse Fu. “Mas, à medida que os neurônios começam a se desenvolver a partir de seus precursores, ele desaparece naturalmente. O que descobrimos é que forçar o PTB a desaparecer é o único sinal de que uma célula precisa para ativar os genes necessários para produzir um neurônio”.
É claro que ratos não são pessoas, advertiu. O modelo usado pela equipe não recapitula perfeitamente todas as características essenciais da doença de Parkinson. Mas o estudo fornece uma prova de conceito, disse Fu.
Em seguida, a equipe planeja otimizar seus métodos e testar a abordagem em modelos de camundongos que imitam a doença de Parkinson através de alterações genéticas. Eles também patentearam o tratamento com oligonucleotídeo anti-sentido PTB, a fim de avançar em direção a testes em seres humanos.
“É meu sonho ver isso através de ensaios clínicos, testar essa abordagem como um tratamento para a doença de Parkinson, mas também muitas outras doenças em que os neurônios são perdidos, como as doenças de Alzheimer e Huntington e derrame”, disse Fu. “E sonhando ainda mais – e se pudéssemos direcionar o PTB para corrigir defeitos em outras partes do cérebro, para tratar coisas como defeitos herdados do cérebro?
“Pretendo passar o resto da minha carreira respondendo a essas perguntas.”
Publicado em 29/06/2020 04h43
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